Какова причина снижения дозы иммунодепрессантов через некоторое время после трансплантации?

Это очень интересный вопрос. Одним из наиболее важных соображений у пациентов, находящихся на длительной иммуносупрессии, является риск осложнений, будь то инфекции или (что более опасно) развитие рака; из-за этого, если мы можем уменьшить дозу, мы хотели бы это сделать. В этой статье конкретно обсуждаются многие из этих рисков. Вы упоминаете преднизолон , который является глюкокортикоидом , и побочные эффекты (см. также здесь ) хронических стероидов (из-за очень широкого спектра иммуносупрессии ) хорошо известны и всегда учитываются .когда их нужно прописать. Снижение дозы кортикостероидов при длительной иммуносупрессии часто является преждевременным для замены их другими препаратами (упомянутыми здесь ). Что касается других иммунодепрессантов, о которых вы упомянули, я упомяну микофенолата мофетил и такролимус позже в отношении того, как это осуществимо биологически; Что касается циклоспорина , это исследование (по общему признанию, старое) содержит данные, иллюстрирующие частоту отторжения почечных трансплантатов, когда пациенты отказывались от циклоспорина или снижали его дозу (здесь по финансовым причинам, но этот препарат также имеет значительные побочные эффекты ).) и вы можете видеть на Рисунке 1 в статье, что, хотя у пациентов, которые полностью отказались от трансплантата, было много отторжений аллотрансплантата, у тех, кто уменьшился, этого не произошло.

Я начну с ответа на ваш вопрос о том, какие у нас есть клинические доказательства того, что мы можем это сделать; было проведено довольно много исследований, которые могли бы помочь пролить свет на это. В этом исследовании специально рассматривались трансплантаты почки, тестировались пациенты, которые находились на стандартной иммуносупрессии в течение 2 лет после трансплантации, и конкретно измерялось количество ЦТЛ ( цитотоксических Т-лимфоцитов ), реагирующих на донорские клетки, и они обнаружили, что эти клетки были значительно подавлены в у большинства пациентов через 2 года после трансплантации (при этом активность в отношении сторонних клеток в основном сохранялась). Поскольку они обнаружили, что другие ответы Т-клеток не нарушены, они пришли к выводу, что происходит специфическое подавление донор-специфических клеток.

В этой статье также есть некоторые данные, с которыми вы можете ознакомиться. В этом исследовании особое внимание уделялось переводу пациентов с циклоспорина на азатиоприн и мофетил микофенолата с последующим снижением дозы. Я воспроизвел один из их графиков ниже, который показывает активность донор-специфических ЦТЛ до трансплантации (группа без дозы), через 1 год после (все еще при высокой дозе иммуносупрессии) и через 2 года после (при низкой дозе иммуносупрессии). Единицы – отношение активности донорских Т-клеток к активности в отношении сторонних Т-бластов.из ткани селезенки (т.е. контроль). Хотя вы можете видеть, что у некоторых пациентов после снижения активности наблюдается повышенная активность, у большинства пациентов наблюдается низкая активность, аналогичная (или даже ниже) их значениям до иммуносупрессии, и это пациенты, рассматриваемые для этого снижения. Это означает, что теперь они менее энергично реагируют на аллотрансплантированные клетки, чем на контрольные клетки, и соотношение уменьшилось во время лечения (по-видимому, причина, по которой почти у всех из них соотношение ниже 1,0 до лечения, заключается в том, что донором является не случайный человек, а подобранный по низкий иммунологический ответ):

И для другого сравнения с реакцией организма на недонорские субстраты в том же исследовании рассматривалась реакция на столбнячный анатоксин. Как вы можете видеть на графике ниже, несмотря на то, что высокая доза вызвала снижение ответа, в большинстве случаев после снижения дозы он, по-видимому, снова восстановился, подобно ответу сторонних Т-клеток, но в отличие от ответа аллотрансплантата (т. ось y представляет собой пролиферацию клеток селезенки пациента в ответ на анатоксин, разделенную на контрольную скорость):

Что касается иммунологических причин, по которым мы можем снижать дозу иммунодепрессантов, то это не совсем ясно, но есть известные процессы, которые могут помочь это выяснить. В этой статье (также о трансплантатах почек) предполагается, что существует специфическое подавление активности ЦТЛ, направленное против антигенов, представленных прямым путем, и что это может быть вызвано анергией , делецией или регуляцией. Авторы предполагают, что наиболее вероятной причиной является воздействие химиотерапевтических препаратов (здесь ММФ и азатиоприн) на клетки T-reg ., и они предполагают на основании проведенных ими тестов (обсуждение статьи содержит подробности), что причиной является прекращение подавления Т-регуляторов, которое происходит во время тейпера. Они также упоминают роль передачи сигналов IL-2 (необходимой для функции T-reg, и некоторые иммунодепрессанты подавляют ее, что приводит к отскоку при сужении) и дендритных клеток (чья костимуляторная функция может быть изменена MMF).

Что касается точного механизма, то он еще не совсем ясен, но считается , что при взаимодействии между супрессорной T-reg-клеткой и CD4-эффекторной T-клеткой последняя фактически индуцирует T-reg-клетку через пока неизвестные механизмы. , так что продолжающаяся активность Т-клеток (например, при хроническом воспалении или наличии аллотрансплантата) может активировать Т-регуляторы, которые их подавляют. Известно, что T-reg играют важную роль в подавлении хронического воспаления (предположительно, это отвечает за паттерн на первом графике, который я воспроизвел выше, где активность в отношении донорских клеток, по-видимому, падает больше, чем в отношении контрольных клеток, даже при высокой иммуносупрессии). посредством механизмов, которые были выдвинуты гипотезойвключить Т-клетки CD4, вступающие во взаимодействие рецептор-лиганд с Т-regs и передающие им сигналы для повышения их продукции IL-35 (что важно для подавления всех типов Т-клеток). Учитывая, что известно , что повышенная супрессивная активность Т-reg при хроническом воспалении подавляет иммунный ответ всех клеток, не являющихся T-reg, представляется, что донор-реактивные Т-хелперы будут индуцировать Т-reg, которые затем будут подавлять донорские клетки. реактивные ЦТЛ. В этой статье , о которой я упоминал ранее, постулируется, что после снятия иммуносупрессии эта популяция Т-регов восстанавливается и значительно подавляет донор-реактивные ЦТЛ и Т-хелперные клетки.

В этой статье также упоминается тот факт, что введение микофенолата мофетила в дозированной форме у пациентов с трансплантацией печени способствует иммунологической толерантности к аллогенным трансплантатам. Они упоминают о влиянии этого на T-regs, а также на другие иммунные клетки.

Для интереса эта статья представляет некоторые интересные альтернативные предположения о природе T-regs, участвующих в толерантности к трансплантации органов. В некоторых случаях аутотолерантность может развиться к «новым» тканям, и авторы постулируют, что основные Т-регуляторы, участвующие в толерантности к трансплантации, формируются в ответ на длительное присутствие аллотрансплантата, а не предопределяются. Из-за этого толерантность может развиваться до некоторой степени независимо от химиотерапевтического режима.

Наконец, что касается такролимуса , это исследованиеимеются данные об иммунном ответе при отлучении от препарата после трансплантации кишечника. Они обнаружили, что пациенты с низким иммунным ответом до отлучения от груди лучше реагировали на отлучение от груди, и что их иммунная функция оставалась низкой после отлучения от груди. Это немного отличается от ситуации с ММФ, о которой я упоминал выше, когда иммунная функция в целом, по-видимому, восстанавливается, и только донор-реактивная иммуногенность остается низкой (в этом исследовании такролимуса конкретно не упоминается влияние на уровень инфицирования, но их рисунок 7, по-видимому, подразумевает что пациенты с низкой иммунной функцией (предположительно те, кто был отлучен от груди) имели более низкую частоту вмешательства). В частности, авторы заключают здесь также, что причиной, вероятно, является самопонижение иммунной системы (вероятно, с помощью T-reg).

Таким образом, в целом еще не полностью выяснено, почему мы можем это делать, но активация T-reg, которая подавляет донор-специфические эффекторные клетки, и (по крайней мере, для некоторых химиотерапевтических препаратов) высвобождение супрессии T-reg при снижении дозы может быть важным.