Известно, что тяжесть симптомов , вызванных трисомией 21, варьируется от человека к человеку. Частично этот диапазон тяжести объясняется тем фактом, что 94% больных синдромом Дауна имеют полную трисомию, т. е. все клетки в их организме имеют дополнительную копию 21-й хромосомы, в то время как другие имеют скрытую транслокацию (в основном участок 21-й хромосомы прикрепляется к 14-й). Последняя группа имеет мозаичный синдром Дауна, при котором поражается только часть клеток из-за ошибок в более позднем развитии.
Однако это не может быть единственной причиной вариации, так как в основном это означает, что 94% всех пациентов с синдромом Дауна должны иметь схожие жалобы. Действительно, насколько мне известно , вариабельность симптомов больше . Меня особенно интересует диапазон умственных нарушений, вызванных синдромом Дауна:
Большинство детей с синдромом Дауна функционируют в диапазоне умственной отсталости от легкой до умеренной степени. Однако некоторые дети вовсе не умственно отсталые; они могут функционировать в диапазоне от пограничного до низкого среднего; другие могут быть серьезно умственно отсталыми.
Что является источником вариабельности неврологического дефицита? Ради ответственности может быть лучше сузить область до большей части страдающих синдромом Дауна с полной трисомией. Связана ли любая или вся вариабельность неврологического дефицита со стохастическим процессом X-инактивации ?
Симптомы синдрома Дауна возникают из-за гиперэкспрессии генов, присутствующих в дуплицированной хромосоме.
Если бы наличие дополнительной хромосомы означало эквивалентное изменение экспрессии генов, можно было бы ожидать, что производство белка будет на 50% больше при наличии 3, а не 2 копий хромосомы. Однако из-за сложности регуляции на уровне транскрипции, трансляции и деградации белков фактические уровни экспрессии существенно различаются. Эти сложности могут возникать из-за аллелей, присутствующих на хромосоме 21 или в другом месте генома. Я приведу несколько примеров из трех категорий вариаций, которые, как известно, вносят свой вклад в спектр симптомов синдрома Дауна.
1. Сложность удвоения хромосом
Синдром Дауна иногда обусловлен не полной, а частичной трисомией 21 (Antonarakis et al., 2004). Эти вариации также могут частично объяснить тяжесть симптомов, поскольку у некоторых людей нет полной дупликации. Вы упоминаете об этом в своем вопросе, но, как вы заметили, это довольно редкое явление по сравнению с полной трисомией, поэтому давайте рассмотрим другие вклады...
2. Варьирование уровней экспрессии у нормальных людей и у людей с трисомией 21.
Оказывается, среди генов, экспрессируемых на хромосоме 21, уровни мРНК различаются у нормальных людей в 40 раз! (Deutch, et al., 2005; Stranger, et al., 2005). Эта изменчивость экспрессии может объяснить восприимчивость разных людей к трисомии 21 в зависимости от уровней экспрессии аллелей, которыми они обладают.
Среди различных генов, присутствующих на хромосоме 21, некоторые уровни экспрессии постоянно повышены при синдроме Дауна у разных людей, некоторые имеют перекрывающиеся, но значительно различающиеся распределения (предполагая, что у некоторых пациентов с синдромом Дауна уровни экспрессии находятся в нормальном диапазоне, а у других нет), а другие неотличимы между пациентами и контролем (Prandini et al., 2007).
Предположительно, гены первой категории вносят наибольший вклад в общий фенотип синдрома Дауна, а гены второй категории вносят наибольший вклад в вариацию. Возможно, аллели, которые продуцируют транскрипты мРНК на нижней границе нормы для этих генов, менее восприимчивы к эффектам дупликации хромосом.
Пример из практики: белок-предшественник амилоида
Одним из представляющих особый интерес белков является белок-предшественник амилоида, APP, который также связан с болезнью Альцгеймера (которая имеет некоторые общие фенотипические характеристики с синдромом Дауна). Экспрессия АРР широко варьируется в зависимости от типа ткани и индивидуума. Следовательно, хотя уровни мРНК АРР значительно повышены у людей с синдромом Дауна, распределения между контрольной группой и синдромом Дауна очень перекрываются; например, см. рис. 2Б из обзора Антонаракиса 2016 года .
3. Взаимодействие с генами на других хромосомах
Третьим фактором вариации симптомов является взаимодействие дуплицированных генов 21 хромосомы с аллелями, расположенными на других хромосомах. Просто для примера, когда некоторые генетические основы понятны, люди с синдромом Дауна подвержены определенным лейкозам, которые также связаны с определенными аллелями на других хромосомах (Антонаракис, 2016). По-видимому, трисомия 21 влияет на модификацию гистонов в областях этих аллелей (Lane et al., 2014) и способствует пролиферации В-клеток. Таким образом, синдром Дауна взаимодействует с другими онкогенами, увеличивая комбинированный риск. Люди с синдромом Дауна, но не обладающие другими аллелями, менее подвержены повышенному риску лейкемии.
Подобные взаимодействия вероятны и с другими системами, на которые влияет синдром Дауна, хотя полная молекулярная основа всех этих взаимодействий до конца не изучена. Проект геномов синдрома Дауна направлен, среди прочего, на обнаружение этих других аллелей за пределами хромосомы 21, которые способствуют симптомам синдрома Дауна, что также может помочь понять вклад этих аллелей в другие расстройства (Antonarakis, 2016).
Использованная литература:
Антонаракис, SE (2016). Синдром Дауна и сложность дисбаланса дозы генома. Природа Обзоры Генетика.
Антонаракис, С.Э., Лайл, Р., Дермицакис, Э.Т., Реймонд, А., и Дойч, С. (2004). Хромосома 21 и синдром Дауна: от геномики к патофизиологии. Nature обзоры генетики, 5(10), 725-738.
Дойч, С., Лайл, Р., Дермицакис, Э.Т., Аттар, Х., Субрахманян, Л., Гериг, К., ... и Антонаракис, С.Э. (2005). Изменение экспрессии генов и картирование количественных признаков экспрессии генов хромосомы 21 человека. Молекулярная генетика человека, 14(23), 3741-3749.
Лейн, А.А., Чапуи, Б., Лин, С.И., Тиви, Т., Ли, Х., Таунсенд, ЕС, ... и Йода, А. (2014). Утроение области 21q22 способствует трансформации В-клеток за счет сверхэкспрессии HMGN1 и потери триметилирования гистона H3 Lys27. Генетика природы, 46(6), 618-623.
Незнакомец, Б. Е., Форрест, М. С., Кларк, А. Г., Миникиелло, М. Дж., Дойч, С., Лайл, Р., ... и Делоукас, П. (2005). Полногеномные ассоциации вариаций экспрессии генов у людей. PLoS Жене, 1(6), e78.
(примечание: две приведенные здесь ссылки: Antonarakis 2016 и Prandini et al 2007, являются, соответственно, почти прямым ответом на поставленный вопрос, который устанавливает текущее состояние знаний о изменчивости симптомов, и оригинальной исследовательской статьей, которая дает много более подробный генетический анализ изменчивости экспрессии многих соответствующих генов, чем было бы уместно для ответа здесь; я настоятельно рекомендую их обоих для дальнейшего чтения по этому вопросу)
Дополнительный генетический материал, присутствующий при СД, приводит к гиперэкспрессии части из 310 генов, расположенных на хромосоме 21. Эта гиперэкспрессия оценивается примерно в 50%. Некоторые исследования показали, что критическая область синдрома Дауна расположена в полосах 21q22.1–q22.3, причем эта область включает гены амилоида, супероксиддисмутазы и, вероятно, протоонкогена ETS2. Однако другие исследования не подтвердили эти выводы. также предполагается участие микроРНК.
Деменция, возникающая при синдроме Дауна, связана с избытком бета-амилоидного пептида, продуцируемого в головном мозге, и похожа на болезнь Альцгеймера. Этот пептид процессируется из белка-предшественника амилоида, ген которого расположен на хромосоме 21. Старческие бляшки и нейрофибриллярные клубки присутствуют почти у всех к 35 годам, хотя деменция может отсутствовать.
Эпигенетика
Синдром Дауна связан с повышенным риском многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом, таких как болезнь Альцгеймера. Ускоренное старение предполагает, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы немногочисленны. Согласно биомаркеру тканевого возраста, известным асэпигенетическим часам, трисомия 21 увеличивает возраст крови и тканей головного мозга (в среднем на 6,6 лет). Реф- википедия .
СКМ
Кальяри2005