Какие существуют альтернативы амилоидной гипотезе?

Болезнь Альцгеймера — очень сложная область, и я собираюсь ограничить свой ответ двумя конкретными областями: нейритными бляшками и нейрофибриллярными клубками. Меня эта сфера тоже интересует, отсюда и затянувшийся ответ.

Двумя патологическими признаками болезни Альцгеймера, впервые описанной Алоизом Альцгеймером примерно в 1906 году, являются внеклеточные нейритные бляшки и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки , которые встречаются (исключительно) в мозгу людей с этим заболеванием.

Невритические бляшки (белок-предшественник амилоида и β-амиоид)

[Ссылки на приведенную ниже информацию можно найти у Price & Sisodia (1998) и у Lowery et al . (1991)]

Основным компонентом внеклеточных нейритных бляшек является небольшой белок примерно 4 кДа, известный как β-амилоид (Aβ) или белок A4.

• Aβ, чья третичная структура представляет собой структуру β-складчатого листа, сам по себе получен путем протеолиза (см. ниже) из гораздо более крупного белка, известного как белок- предшественник амилоида (APP) .

  Известен ряд изоформ Aβ, которые содержат от 36 до 43 аминокислот, наиболее распространенными из которых являются Aβ ₄₀ и Aβ ₄₂ .

• Белок-предшественник амилоида (APP) представляет собой очень крупный белок (≥ 695 аминокислот) с неизвестной функцией, который является нормальным компонентом головного мозга. Предполагается, что он будет иметь один трансмембранный промежуток.

  Также известен ряд изоформ этого белка, которые содержат 695, 714, 751 и 770 аминокислот.

  Изоформы AA ₇₅₁ и AA ₇₇₀ содержат домен (домен Кунитца), гомологичный классу ингибиторов протеазы, что убедительно свидетельствует о том, что протеолиз играет ключевую роль в нормальной функции и, возможно, в (аномальном?) образовании Aβ.

• Одно из расщеплений, которое продуцирует Aβ, катализируемое γ-секретазой, происходит в пределах трансмембранного домена АРР. То, как протеаза получает доступ к своему субстрату внутри липидного двойного слоя, является основным источником интереса.

Исследователи, которые считают, что нейритные бляшки и Aβ являются ключом к болезни Альцгеймера, известны как баптисты . Их коллеги, которые считают, что нейрофибриллярные клубки являются ключевыми, известны как тауисты по причинам, которые станут очевидными (см. также здесь ).

В течение последних лет баптисты были на переднем крае. На мой взгляд, тауистская история еще более интересна и, безусловно, должна быть важна для любого окончательного понимания болезни Альцгеймера.

Нейрофибриллярные клубки, парные спиральные нити и тау - белок

Исследование нейрофибриллярных клубков под электронным микроскопом показало, что они имеют скрученную лентообразную структуру, которую назвали парной спиральной нитью (ПГФ) ( Kidd , 1964; Wisniewksi et al., 1984).

ПГФ практически нерастворимы, что надолго тормозило прогресс. Однако экстракция с использованием детергента саркозила с последующим анализом последовательности и иммунологическими исследованиями преподнесла большой сюрприз:

Компонентом парной спиральной нити является тау -белок, ассоциированный с микротрубочками ( Goedert et al ., 1988; Wischik et al . , 1988), наиболее необычный и интересный растворимый белок, который уже был очищен до гомогенности и подробно охарактеризован Киршнером и коллеги ( Weingarten et al . , 1975; Cleveland et al ., 1977a , 1977b ).

Изучение публикаций показывает, что на этом этапе интерес к тау резко возрос!

В настоящее время принято, что ассоциированный с микротрубочками тау -белок в гиперфосфорилированном состоянии является основным структурным компонентом парных спиральных филаментов ( Lee et al . , 1991; Kosik & Greenberg, 1994).

Некоторые ключевые свойства тау следующие.

• Тау впервые был выделен в виде ряда близкородственных белков (изоформ), которые совместно очищаются со свиным тубулином во время последовательных циклов полимеризации/деполимеризации ( Weingarten et al . , 1975). На геле SDS можно увидеть (с тау -белком бычьего мозга ) 4 полосы, довольно близко расположенные друг к другу от (скажем) 58-64 кДа.
• Взаимодействие с тубулином — единственная известная «нормальная» функция тау . Он способствует полимеризации тубулина в микротрубочки, например, в условиях полимеризации (Cleveland et al ., 1977a , 1977b ).
• Тау кодируется одним геном, расположенным на хромосоме 17, а дифференциальный сплайсинг мРНК дает изоформы мозга (шесть у человека и четыре у коровы) [ Andreadis et al . , 1989; Гедерт и др . . , 1989; Himmler , 1989] и одиночный высокомолекулярный тау ("большой тау ") в периферических тканях ( Goedert et al . , 1992).
• Тау содержит ряд несовершенных аминокислотных повторов, расположенных на С-конце белка. Считается, что эти повторы ответственны за связывание микротрубочек (см., например, Lee , 1990).
• Хотя тау находится в гиперфосфорилированном состоянии в PHF и может быть фосфорилирован в нормальном мозге, фосфорилирование не является необходимым для образования парных спиральных филаментов ( Goedert et al . , 1996).
• Тау - ген может быть нокаутирован без каких-либо видимых изменений фенотипа! (эксперименты, проведенные на мышах) ( Harada et al . , 1994).
• Мутации в гене tau , как известно, не вызывают болезнь Альцгеймера, но связаны с очень редкими «таупатиями», такими как наследственная деменция, называемая лобно-височной деменцией, и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17; возможно, идентичный болезни Пика) [ Hutton и др . , 1994].
• Кристаллическая структура тау до настоящего времени не получена. В настоящее время считается, что растворимая форма тау в основном представляет собой случайный клубок (см. von Bergen et al . , 2006).

Тот факт, что тау можно сбить без серьезных последствий, вместе с отсутствием мутаций, вызывающих болезнь Альцгеймера, вызвал большую критику истории тауистов.

Однако он по-прежнему является основным структурным компонентом парных спиральных нитей (нейрофибриллярных клубков) и, безусловно, должен играть ключевую роль в понимании болезни Альцгеймера.

---

Это не означает, что Aβ и тау — единственные шоу в городе. Как указывалось выше, область болезни Альцгеймера очень сложна.

Аллель аполипопротеина Е (аллель ε4) генетически связан с повышенным риском, например, болезни Альцгеймера с поздним началом ( Corder et al . , 1993).

Мутации в генах пресенилина также связаны с заболеванием ( Sherrington et al . , 1995). Пресенилины образуют часть протеазного комплекса γ-secretase, участвующего в образовании Aβ (см. Takeo et al . , 2012).

Я недостаточно знаю об этих полях, чтобы комментировать дальше (хотя обычно это меня не останавливает).

Следует, однако, подчеркнуть, что большинство случаев болезни Альцгеймера являются спорадическими, и только небольшое подмножество имеет генетический компонент. Это болезнь мозга и старения. Не существует известного лечения, известной причины и надежного (биохимического) предсмертного теста (хотя клинический диагноз, конечно, может быть поставлен).

---

использованная литература

• Андреадис, А., Браун, В.М. и Косик, К.С. (1992) Структура и новые экзоны гена тау человека. Биохимия , 31 , 10626-10633.

• фон Берген, М., Баргхорн, С., Джеганатан, С., Мандельков, Э.М., Мандельков, Э. (2006) Спектроскопические подходы к конформации тау - белка в растворе и в парных спиральных филаментах. Нейродегенер. Дис. 3 , 197-206.

• Кливленд, Д.У., Хво, С.-Ю. & Kirschner, MW (1977a) Очистка тау , ассоциированного с микротрубочками белка, который индуцирует сборку микротрубочек из очищенного тубулина. Дж. Мол. биол . 116 , 207-225

• Кливленд, Д.У., Хво, С.-Ю. и Киршнер М.В. (1977b) Физические и химические свойства очищенного тау -фактора и роль тау в сборке микротрубочек. Дж. Мол. биол . 116 , 227-247.

• Кордер, Э. Х., Сондерс, А. М., Стритматтер, В. Дж., Шмехель, Д. Е., Гаскелл, П. С. Смолл, Г. В. Роуз, А. Д., Хейнс, Дж. Л. и Перикак-Вэнс, М. А. (1993) Генная доза аполипопротеина Е аллеля типа 4 и риск Болезнь Альцгеймера в семьях с поздним началом. Наука 261 , 921-923.

• Goedert, M., Wischik, CM, Crowther, RA, Walker, JE & Klug, A. (1988) Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей основной белок парной спиральной нити болезни Альцгеймера: идентификация в качестве тау -белка, связанного с микротрубочками . проц. Натл. акад. науч. США 85 , 4051-4055. [ pdf ]

• Goedert, M., Spillantini, MG, Jakes, R., Rutherford, D. & Crowther, RA (1989) Множественные изоформы тау - белка, ассоциированного с микротрубочками человека : последовательности и локализация в нейрофибриллярных клубках болезни Альцгеймера Neuron 3 , 519-526.

• Goedert, M., Spillantini, MG & Crowther, RA (1992) Клонирование белка, ассоциированного с микротрубочками большого тау , характерного для периферической нервной системы. проц. Натл. акад. науч. США 89 , 1983-1987 гг. [ pdf ]

• Гедерт, М., Джейкс, Р., Спиллантини, М. Г., Хасегава, М., Смит, М. Дж. и Кроутер, Р. А. (1996) Сборка тау -белка, связанного с микротрубочками, в филаменты, подобные болезни Альцгеймера, индуцированная сульфатированными гликозаминогликанами. Природа , 83 , 550-553.

• Харада А., Огучи К., Окабе С., Куно Дж., Терада С., Осима Т., Сато-Ёситаке Р., Такей Ю., Нода Т. и Хирокава Н. (1994). Измененная организация микротрубочек в аксонах малого калибра мышей, лишенных тау - белка. Природа 369 , 488-491

• Гиммлер А. (1989) Структура бычьего тау - гена: альтернативно сплайсированные транскрипты образуют семейство белков. молек. Клетка. биол . 9 , 1389-1396. [ pdf ]

• Хаттон М., Лендон С.Л., Риццу П., Бейкер М., Фрёлих С. ​​и др . (1998)Ассоциация мутаций миссенс и 5'-сайта сплайсинга в тау с наследственной деменцией FTDP-17. Природа 393 , 702-705.

• Кидд, М. (1964) Болезнь Альцгеймера - электронно-микроскопическое исследование. Мозг 87 , 307-320.

• Косик, К.С. и Гринберг, С.М. (1994)Тау-белок и болезнь Альцгеймера. При болезни Альцгеймера. Терри, Р.Д., Кацманн, Р. и Бик, К.Л., ред. стр. 335-344. Рэйвен К. Пресс, Нью-Йорк.

• Lee, G. (1990) Тау -белок: обновленная информация о структуре и функции. Селл Мотил. Цитоскель . 15 , 199-203

• Lee, VM-Y., Balin, BJ, Otvos, L. & Trojanowski, JQ (1991) A68: Основная субъединица парных спиральных нитей и дериватизированных форм нормального тау . Наука 251 , 675-678.

• Лоури, Д.Е., Пастернак, Дж.М., Гонсалес-ДеУитт, П.А., Цурхер-Нили, Х. Томич, CS. C., Altman, RA, Fairbanks, MB, Heinrikson, RL Younkin, SG & Greenberg, BD (1991)Амилоидный белок-предшественник болезни Альцгеймера, продуцируемый экспрессией рекомбинантного бакуловируса. Протеолитический процессинг и ингибирующие свойства протеаз. Дж. Биол. хим. 266 , 19842-19850 гг. пдф

• Прайс, Д.Л. и Сисодиа, С.С. (1998)Мутантные гены при семейной болезни Альцжемера и трансгенных моделях. Анну. Преподобный Нейроски . 21 , 479-505.

• Шеррингтон, Р., Рогаев, Э.И., Лян, Ю., Рогаева, Э.А., Левеск, Г., Икеда, М., Чи, Х., Лин, К., Ли, Г., Холман, К., Цуда Т., Мар, Л., Фончин, Дж.Ф. , Bruni, AC, Montes, MP, Sorbi, S, Rainero, I, Pinessi, L, Nee, L, Chumakov, I, Pollen, D, Brookes, A, Sanseau, P, Polinsky, RJ, Wasco, W, Da Сильва, Х.А., Хейнс, Дж.Л., Перкичак-Вэнс, М.А., Танзи, Р.Е., Роуз, А.Д., Фрейзер, П.Е., Ромменс, Дж.М., Сент-Джордж-Хислоп, П.Х. (1995) Клонирование гена, несущего миссенс-мутации в раннем возрасте семейная болезнь Альцгеймера. Природа , 375 , 754-760.

• Такео, К., Ватанабэ, Н., Томита, Т., Ивацубо, Т. (2012) Вклад субъединиц γ-секретазы в формирование каталитической поры белка пресенилина 1. Дж. Биол. хим. 287 , 25834-25843

• Вайнгартен, доктор медицины, Локвуд, А.Х., Хво, С.-Ю. & Kirschner, MW (1975) Белковый фактор, необходимый для сборки микротрубочек. проц. Натл. акад. науч. США 72 , 1858-1862 гг. [ pdf ]

• Wischik, CM, Novak, M., Edwards, PC, Klug, A., Tichelaar, W. & Crowther, RA (1988) Структурная характеристика ядра парной спиральной нити болезни Альцгеймера. проц. Натл. акад. науч. США , 85 , 4884-32768. [ pdf ]

• Вишневски, Х.М., Мерц, П.А. и Икбал, К. (1984) Ультраструктура парных спиральных нитей нейрофибриллярного клубка болезни Альцгеймера. Дж. Нейропатол. Эксперт. Нейрол ., 43 , 643-656.

Альцгеймер также считается таупатией из-за аномальной агрегации тау-белка. Недавно были проведены успешные исследования в этом направлении, которым немного пренебрегли, по-видимому, из-за корыстных интересов амилоидной гипотезы.

http://en.wikipedia.org/wiki/Таупатия

Однако другой альтернативой амилоиду (и тау) является гипотеза о том, что болезнь Альцгеймера вызывается или усиливается вирусом простого герпеса (ВПГ-1). В одной важной статье была обнаружена ДНК ВПГ в амилоидных бляшках, а еще одним намеком является связь диеты с низким содержанием лизина/богатой аргинином и риском болезни Альцгеймера (связь заключается в том, что ВПГ процветает в тканях, богатых аргинином). Кроме того, когортное исследование обнаружило прямую связь.

Н. Зилка, З. Казмерова, С. Джадхав, П. Нерадил, А. Мадари, Д. Обеткова, О. Бугос, М. Новак: Кто раздувает пламя болезни Альцгеймера в мозгах? Неправильно свернутый тау на перекрестке нейродегенеративных и воспалительных путей. В: Журнал нейровоспаления. Том 9, 2012, с. 47 дои: 10.1186/1742-2094-9-47. PMID 22397366. PMC 3334709. (Обзор).

AM Geppert: [Болезнь Альцгеймера и инфекция HSV-1]. В: Неврология и нейрохирургия Польши. 40, 1, 2006 янв-февраль, 57–61. PMID 16463223. (Обзор).

М.А. Возняк, А.П. Ми, Р.Ф. Ицхаки: ДНК вируса простого герпеса типа 1 локализована в амилоидных бляшках при болезни Альцгеймера. В: Журнал патологии. 217, 1, янв. 2009 г., стр. 131–138. дои: 10.1002/путь.2449. ПМИД 18973185.

Летеннер, Л; Перес, К., Флери, Х., Гарриг, И., Барбергер-Гато, П., Хелмер, С., Оргогозо, Дж.М., Готье, С., Дартиг, Ж.Ф. (2008 г.): Серопозитивность к антителам к вирусу простого герпеса и риск болезни Альцгеймера: a популяционное когортное исследование». В: PLoS ONE 3 (11): e3637. doi:10.1371/journal.pone.0003637. PMC 2572852. PMID 18982063.

Хотя существует несколько конкурирующих идей о причине болезни Альцгеймера, мне кажется, что отложение β-амилоида (Aβ) является ключом к пониманию прогрессирования болезни. Во многих статьях, которые я буду цитировать, они предполагают, что предотвращение болезни Альцгеймера может быть единственным лекарством, поскольку нейроны (однажды поврежденные) не могут быть заменены.

В процессе старения наблюдается прогрессивное усиление системного провоспалительного состояния (иногда называемого «воспалением»). Это также верно для мозга (широко известного как нейровоспаление), и известно, что он способствует нейродегенеративным заболеваниям, способствуя разрушению местных тканей (т.е. нейронов) [ ссылка ].

В нормальных условиях микроглия (резидентные макрофаги головного мозга) удаляют любые избыточные белковые отложения (бляшки), такие как Aβ, почти так же, как макрофаги реагируют на каротидные бляшки (что может происходить при сердечно-сосудистых заболеваниях). С возрастом иммунная система становится менее функциональной — процесс, известный как иммуностарение, — который способствует провоспалительному состоянию старения [ ссылка ].

Поскольку иммунная система становится менее функциональной, клиренс отложений Aβ снижается, что, возможно, способствует увеличению отложения бляшек [ ссылка 1 ] [ ссылка 2 ]. Также обсуждается вопрос о том, является ли снижение эффективности гематоэнцефалического барьера тем, что позволяет периферическим (из крови) иммунным клеткам проникать в центральную нервную систему, возможно, запуская дегенерацию [ ссылка ].

Есть еще много факторов, кроме этого, но это, безусловно, тот, который меня интересует, поскольку я вижу, что люди будут иметь различную реакцию и предрасположенность к образованию бляшек в первую очередь (например, аллель риска ApoE, воздействие определенных патогенов в течение жизни). .

Поэтому я не думаю, что исследование исключает амилоидную гипотезу о том, что удаление Aβ не восстанавливает потерянные нейроны (они действительно этого ожидали?). Что действительно показывает, так это то, что упор следует делать на профилактику, а не на лечение, поскольку признаки «раннего предупреждения», такие как биомаркеры отложений Aβ, будут лучшим способом предотвратить потерю нейронов.