В недавнем эпизоде Портала Эрик Вайнштейн садится со своим братом Бретом Вайнштейном, чтобы обсудить Гипотезу Брета о резервных мощностях . Это невероятная история научных открытий и академической несправедливости.
Одним из предсказаний гипотезы было то, что лабораторные мыши, известные в то время как имеющие аномально длинные теломеры для их продолжительности жизни, не были репрезентативной выборкой популяции диких мышей, потому что среда, в которой выращивали лабораторных мышей, отбирала более длинные теломеры. Это имело серьезные последствия для тестирования безопасности лекарств.
Мое поверхностное понимание как небиолога из прослушивания подкаста выглядит следующим образом. Пожалуйста, укажите на любые недоразумения.
Джордж Уильямс предсказал, что плейотропные (многоцелевые) гены, которые полезны в начале жизни, но вредны в более позднем возрасте, будут отбираться в природе, поскольку организмы часто умирают или размножаются задолго до того, как проявятся неблагоприятные эффекты. Это эволюционная теория старения, которая утверждает, что существует компромисс между ранней жизнью и приспособленностью к более поздней жизни. Этот эффект наблюдался, но ни один ген не был известен как причина. Это была «недостающая плейотропия».
Теломеры — это повторяющиеся некодирующие участки ДНК на концах каждой хромосомы, которые способствуют делению клеток. С каждым делением теломеры укорачиваются. Теломеры — это своего рода счетчики, которые устанавливают жесткий предел (предел Хейфлика) для числа делений, которые может пройти клетка. Любая клетка, которая начала бесконтрольно делиться (рак), в конечном итоге достигла своего предела Хейфлика и умерла. Старение (старение) — это проявление клеток в организме, достигших своего предела Хейфлика.
Это работа Брета Вайнштейна. Насколько я понимаю, Вайнштейн указал, что отсутствующая плейотропия была вовсе не геном, а теломерами. Вайнштейн заметил, что существовал компромисс, который отражался в длине теломер. Длинные теломеры позволяют клеткам многократно восстанавливаться, замедляя эффекты старения, но в то же время делают организм уязвимым для рака, поскольку клетки, которые начинают бесконтрольно делиться, никогда не достигнут предела Хейфлика. Длина теломер является результатом выбора между смертью от рака и смертью от старости.
Одно важное предсказание гипотезы резервных возможностей заключалось в том, что мыши (которые в то время считались обладателями аномально длинных теломер для продолжительности жизни) не имеют длинных теломер от природы. Вместо этого именно мыши из лаборатории Джексона (JAX) (которая снабжала мышами значительную часть Северной Америки) имели аномально длинные теломеры. Поскольку у JAX Lab был экономический стимул разводить как можно больше мышей как можно быстрее, они искусственно подвергали мышей селективному давлению. А именно, давление размножения мышей в начале их жизни. Это означало, что любые недостатки позднего возраста, такие как предрасположенность к раку в результате более длинных теломер, не играли важной роли, поскольку мышей разводили задолго до того, как у них разовьется рак. Поскольку теломеры являются некодирующей областью хромосомы, вариации могут происходить очень быстро (нет необходимости в традиционных временных шкалах дарвиновского отбора). Со временем длинные теломеры стали доминировать в популяции мышей, поэтому исследования, проведенные на мышах, приобретенных в лаборатории JAX, пришли к выводу, что у мышей очень длинные теломеры.
Основной пробел в моем понимании заключается в следующем. Почему были выбраны более длинные теломеры? Мне непонятно, как игнорирование недостатков длинных теломер в позднем возрасте может привести к тому, что длинные теломеры станут доминирующими в популяции. Во всяком случае, длина теломер должна стать неважной. Если это так, мы увидим широкое распределение длины теломер. То есть, если более длинные теломеры не приносят пользу организмам в начале жизни. Так ли это? Если нет, то как объяснить, что длинные теломеры становятся не просто обычными, а доминирующими?
Их аргументы в пользу увеличения длины теломер у лабораторных мышей таковы:
Откровенно говоря, все это звучит для меня крайне спекулятивно, а подтверждающие доказательства, которые они предоставили, были не совсем убедительными (хотя я далеко не эксперт в этой области). Имейте в виду, что это всего лишь гипотеза.
Если у вас нет доступа к их статье, я процитировал соответствующий раздел ниже:
Необычная система теломер лабораторных мышей может быть непреднамеренным следствием разведения в неволе. Уход заводчиков на пенсию через 8 месяцев исключает отбор по последствиям позднего периода жизни. Опухолеобразующим мутациям требуется время, чтобы опухоль стала летальной, а вероятность возникновения опухоли, по-видимому, зависит от количества клеток в организме, поэтому у мелких животных, таких как мыши, опухоли могут быть редкими и вызывать минимальные последствия. стоимость в первые восемь месяцев жизни, даже при отсутствии теломерной отказоустойчивости. Кроме того, отбор на устойчиво высокий репродуктивный потенциал (начинающийся рано и сохраняющийся в течение 8 месяцев) должен значительно способствовать уменьшению эффектов старения, происходящих в этом окне. Отбор, действующий на устранение эффектов старения и увеличение ранней репродуктивной продукции, может иметь тенденцию к удлинению теломер. Из-за неразрывной связи между подавлением опухоли и соматическим поддержанием удлинение теломер должно значительно увеличить риск возможного образования опухоли, но любые эффекты, проявляющиеся после прекращения размножения, будут избирательно неуместными. Согласно нашей модели, отбор на ранние высокие темпы размножения в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможному возникновению опухолей. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей. удлинение теломер должно значительно увеличить риск возможного образования опухоли, но любые эффекты, проявляющиеся после прекращения размножения, будут селективно несущественными. Согласно нашей модели, отбор на раннюю высокую скорость воспроизводства в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможному возникновению опухолей. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей. удлинение теломер должно значительно увеличить риск возможного образования опухоли, но любые эффекты, проявляющиеся после прекращения размножения, будут селективно несущественными. Согласно нашей модели, отбор на раннюю высокую скорость воспроизводства в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможному возникновению опухолей. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей. но любые эффекты, проявляющиеся после прекращения размножения, будут избирательно несущественными. Согласно нашей модели, отбор на раннюю высокую скорость воспроизводства в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможному возникновению опухолей. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей. но любые эффекты, проявляющиеся после прекращения размножения, будут избирательно несущественными. Согласно нашей модели, отбор на раннюю высокую скорость воспроизводства в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможному возникновению опухолей. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей. отбор на ранние высокие темпы воспроизводства в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможной заболеваемости опухолью. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей. отбор на ранние высокие темпы воспроизводства в отсутствие отбора на долголетие или подавление опухолей должен производить длинные теломеры и сильную предрасположенность к возможной заболеваемости опухолью. Несмотря на снижение старения, мы ожидаем, что у этих мышей будет снижена максимальная продолжительность жизни по сравнению с дикими сородичами. В любом возрасте у лабораторных мышей (с удлиненными теломерами) вероятность умереть от опухолей выше, чем у диких мышей. Эти мыши также должны быть необычайно устойчивыми к соматическим повреждениям и иметь мало признаков старения, кроме образования опухолей.
...
Гипотеза о том, что 8-месячный период размножения должен отбирать нестареющих мышей, склонных к опухолям, кажется парадоксальной. Можно было бы ожидать, что устранение влияния отбора на поздние стадии жизни ускорит старение, а не замедлит его. Но у лабораторных мышей отбор на высокие и устойчивые темпы размножения, по-видимому, является доминирующим фактором. Отказоустойчивость опухоли была эффективно отключена, обрекая этих животных на образование опухолей, но оставляя окно воспроизводства в начале жизни, в котором наблюдается минимальное старение.
С. МакГрю