У людей средняя частота мутаций оценивается примерно в ( Нахман и Кроуэлл, 2000 ). Конечно, эта мутация варьируется от последовательности к последовательности.
Не могли бы вы дать некоторое представление о том, насколько сильно различается частота мутаций в геноме человека?
Есть много способов выразить такую вариацию. Можно указать самую низкую и самую высокую частоту мутаций или показать карту частоты мутаций либо для всего генома, либо для случайно выбранной последовательности.
Крутой вопрос. К сожалению, у меня нет полного ответа; лучшее, что я могу сделать, это обобщить некоторую литературу. Я был бы рад посмотреть больше, если вы хотите обсудить, хотя. Также извините, что ответ немного разбросан, и я прошу прощения, если вы уже знали обо всем этом!
Одна вещь, которую я предполагаю, состоит в том, что это трудно сделать для человеческого генома в изоляции; поэтому большая часть литературы также обращается к другим животным.
В любом случае, литература по этой теме весьма обширна, так что я боюсь, что это всего лишь верхушка айсберга. Надеюсь, это полезно.
Во-первых, я знаю две карты скорости геномных мутаций, которые могут вас заинтересовать (как вы предлагаете в своем вопросе). Один из них — полногеномные паттерны и свойства мутаций de novo у людей , автор Francioli et al. , рассматривающий мутации de novo у людей (очевидно, больше связанный с мутациями зародышевой линии), а другой — мутационная гетерогенность при раке и поиск новых генов рака . Lawrence et al ., который (что неудивительно) занимается частотой соматических мутаций и возникающими в результате онкогенными факторами.
Отличный обзор, хотя и не совсем специфичный для человека, — «Изменение частоты мутаций в геномах млекопитающих » Ходжкинсона и Эйра-Уокера . Они отмечают, что:
Мелкомасштабные эффекты: G и C мутируют больше, чем A и T, динуклеотиды CG сильно коррелируют с более высокими мутациями в некодирующей ДНК, и, по-видимому, существуют гипермутабельные сайты (консервативные у разных видов), которые восприимчивы к SNP. Эти эффекты также варьируются в зависимости от генома. В самом деле, некоторые области митохондриальной ДНК также имеют сильно различающиеся скорости мутаций. Как ни странно, GC-богатые островки могут быть менее мутабельными (для определенных типов мутаций) и могут влиять на близлежащие нуклеотиды, особенно метилированные.
Сайты транскрипции: соматическая ткань имеет более низкую частоту мутаций транскрибируемых областей, чем нетранскрибируемых. В зародышевой ткани наблюдается интересный эффект для определенных типов мутаций, увеличивающихся по мере удаления от места начала транскрипции, но не для других.
Другие мутации: индель-мутации, как правило, сочетаются с точечными мутациями.
Скорости мутаций пространственно коррелированы в нескольких масштабах.
Хромосомы: кажется, что у людей Y-хромосома является наиболее изменчивой, за ней следует X, а затем аутосомы. Существует также разница в частоте мутаций между аутосомами, но кажется, что она затмевается частотой интра - аутосомных мутаций.
В документе явно не отмечается, но интуитивно и иногда подразумевается более низкая частота мутаций в кодирующих и регуляторных областях (например, энхансерах, промоторах и т. д.).
Еще одна статья – «Эволюция скорости локальных мутаций и ее детерминанты » Терехановой и соавт . Они отмечают, что частота локальных мутаций у приматов (очевидно, включая людей) сильно коррелирует по всему геному. Эта корреляция ослабевает по мере увеличения эволюционного расстояния (например, от человека к мышам). Они также рассматривают влияние нескольких геномных особенностей на локальную частоту мутаций.
Не у людей, но данные о неслучайной частоте мутаций предполагают стратегию управления эволюционным риском, разработанную Martincorena et al. , рассматривающую частоту мутаций в геномах E. Coli, обнаруживая огромную изменчивость, особенно более низкие скорости в высокоэкспрессируемых генах.
Поскольку мы еще не видели, чтобы структура хроматина всплывала очень широко, я хотел бы указать на классную статью Маковой и Хардисона «Влияния организации хроматина на вариации скорости мутаций в геноме » . При этом они обнаруживают, что на мутации разных типов по-разному влияют открытые и закрытые состояния хроматина; грубо говоря, закрытый хроматин способствует замещению оснований, тогда как вставки чаще встречаются в областях с открытым хроматином.
Наконец, некоторые трудности с оценкой изменчивости мутаций объясняются Эйр-Уокером и Эйр-Уокером в работе «Какую часть изменчивости скорости мутаций в геноме человека можно объяснить?»
Некоторые связанные работы
Скорости мутаций в клетках зародышевой линии, в частности, см.:
Свойства и частота мутаций зародышевой линии у людей Кэмпбеллом и Эйхлером
Детерминанты вариации скорости мутаций в зародышевой линии человека , Сегурел и др.
Различия в частоте мутаций по всему геному внутри и между человеческими семьями , Conrad et al.
которые описывают некоторые модели изменчивости мутаций в геноме, но часто больше связаны с межиндивидуальными факторами.
Также вот две ранние статьи, использующие сравнительную геномику для изучения частоты мутаций:
Скорость мутаций в геномах млекопитающих Кумара и Субраманиана
Изменение скорости детерминированных мутаций в геноме человека , Смит и др.
в которых основное внимание уделяется межвидовому сравнению, но также обсуждаются различия в составе (например, богатство GC).