Как действует парацетамол?

Каковы самые популярные теории в двух словах?

На сегодняшний день механизм действия парацетамола до конца не изучен. Есть некоторые экспериментальные доказательства, но трудно собрать вещи воедино. Теперь ясно, что парацетамол действует одновременно по крайней мере тремя путями:

• Ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ)

Основной предлагаемый механизм - ингибирование ЦОГ, он высокоселективен в отношении ЦОГ-2.
ЦОГ представляют собой молекулы, участвующие в метаболизме арахидоновой кислоты (аа). Он катализирует реакцию образования простагландина Н2, провоспалительного соединения, из аа. Парацетамол, как и другие НПВП, блокирует этот этап , тем самым снижая количество простагландина Н2. Снижение количества простагландина Н2 в ЦНС снижает гипоталамическую установку в терморегуляторном центре.

Точные механизмы ингибирования ЦОГ при различных обстоятельствах до сих пор остаются предметом обсуждения.

Некоторые авторы утверждают, что парацетамол действует путем ингибирования изоформы ЦОГ-3 — варианта сплайсинга ЦОГ-1 — ферментов семейства ЦОГ.
Этот вариант экспрессируется в основном в головном мозге, поэтому предполагается, что именно он участвует в анталгическом эффекте этого соединения.

Существует еще одна физиопатологическая возможность объяснить его действие, а именно: парацетамол блокирует ЦОГ, но в воспалительной среде с высокой концентрацией пероксидов сам парацетамол окисляется и, следовательно, неактивен. Когда он попадает в невоспалительную среду, такую ​​как ЦНС, он становится редуцированным и, следовательно, активным (снижает температуру, обладает антидолорирующим действием и т. д.).

• Модуляция эндогенной каннабиноидной системы посредством ее метаболита AM404, соединения, которое ингибирует обратный захват эндогенного каннабиноида/ваниллоида анандамида нейронами.

Модель ЦОГ может достаточно хорошо объяснить действие парацетамола, хотя была продемонстрирована важная роль эндоканнабиноидной системы помимо ЦОГ. Когда каннабиноидные рецепторы блокируются синтетическими антагонистами, обезболивающее действие парацетамола предотвращается. Предполагается, что это связано с активным метаболитом парацетамола , который называется AM404 и ингибирует обратный захват анандамида.

Обратный захват анандамида снижает синаптические уровни анандамида. Это приводит к более активной активации болевого рецептора (по крайней мере, основного, называемого TRPV1, или, согласно старой номенклатуре, ваниллоидного рецептора). Высокие уровни анандамина из-за ингибирования его обратного захвата снижают чувствительность этого рецептора подобно капсаицину. Кроме того, этот активный метаболит (AM404) ингибирует натриевые каналы, это химическое поведение характерно для лидокаина и прокаина, двух распространенных анестетиков.

Было показано, что эти два действия сами по себе уменьшают боль и являются возможным объяснением механизма действия парацетамола; но одна другая специфическая активность этого соединения остается необъясненной этими двумя моделями.

• Агонизм серотониновых рецепторов.

Было замечено, что это соединение может уменьшить социальное отторжение у людей. Это нельзя объяснить ЦОГ или модуляцией эндоканнабиноидной системы I типа. Усиление социального поведения у мышей, получавших парацетамол, что моделирует снижение реакции социального отторжения у людей, по-видимому, не связано с активностью каннабиноидного рецептора 1 типа. . В модели на животных это, по-видимому, является результатом агонизма серотониновых рецепторов.

• Помимо этих основных характеристик, в библиографии есть и другие свидетельства.

В 2011 году начались дебаты о научных журналах. Некоторые исследователи обнаружили намек на обезболивающий механизм парацетамола , заключающийся в том, что метаболиты парацетамола, например, NAPQI, действуют на рецепторы TRPA1 в спинном мозге, подавляя передачу сигнала от поверхностных слоев задних рогов и облегчая боль. Эти выводы были оспорены в новой гипотезе о том, как может действовать парацетамол. Это второе исследование признает, что NAPQI является активным метаболитом, но это реактивное соединение должно реагировать не только с тиолом в TRPA1, но также и с любым другим подходящим доступным нуклеофилом, с которым оно сталкивается. Это широкое взаимодействие с тиоловыми группами в цистеиновых протеазах, подобных тем, которые перерабатывают процитокины., могут быть мишенями, вызывающими общий обезболивающий эффект, изменяя глобальную цитокиновую среду. Даже если есть доказательства взаимодействия лекарств с организмом с образованием активных метаболитов и есть некоторые модели действия лекарств, многие вещи до конца не выяснены и дискуссия все еще открыта.

Почему они являются популярной теорией?

Популярны, потому что основаны на экспериментальных и клинических данных. Кроме того, эти теории могут моделировать многие биологические эффекты этого соединения.

Какой белок является мишенью?

Не всегда возможно уменьшить фармакологическое взаимодействие на этом уровне. Например, согласно одной теории, он ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ); в другой модели модулируются целые классы молекул, натриевые каналы... К сожалению, во многих случаях, имея дело с живыми организмами, невозможно дать жесткое, механистическое объяснение вещей.

Как это ингибирование вводит анальгезирующие и жаропонижающие свойства?

В модели ингибирования ЦОГ анальгетические свойства можно объяснить сродством к ЦОГ3; а жаропонижающая активность может быть обусловлена ​​снижением количества простагландина Е2 в ЦНС, в терморегуляторном центре он снижает гипоталамическую установку. Эндоканнабиноидная модель может очень хорошо объяснить антидолоритное действие, а также взаимодействие серотониновых рецепторов с поведением.

Возможно ли, что несколько теорий верны?

Да, существует существенное совпадение между различными регуляторными системами, так что можно предположить, что одно и то же химическое вещество (или некоторые из его различных активных метаболитов) может модулировать разные системы.

Почему так мало известно о парацетамоле? Исключительно сложно или это норма в фармацевтических исследованиях относительно старых эффективных лекарств? Если не сломано, зачем чинить!

Не такая уж и сложная тема! Можно сказать, что это так же сложно, как и любая тема клинической фармакологии. Проблема в том, что многие соединения клинически используются в качестве лекарств, даже если их молекулярная функция неизвестна, если они безопасны и их полезность доказана. Это относится к парацетамолу, а также ко многим другим препаратам, таким как многие анестетики, такие как пропофол .