По сути, существует чистая дисрегуляция ряда генов, где аддитивный эффект каждой дисрегуляции вызывает образование нейротоксических амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка. Мало того, эти мутации вызывают дисрегуляцию кальция и цитокинов и усиливают окислительный стресс.
В хорошей статье, посвященной молекулярным механизмам токсичности олигомера бета-амилоида (абета), можно найти хорошие описания. Например, абета может восстанавливать ионы меди и железа. Кислород, реагирующий с этими восстановленными металлами, становится активными формами кислорода. Они также отметили, что абета реагирует со многими рецепторами, такими как TLR, что в конечном итоге способствует JNK-опосредованному апоптозу. Я бы прочитал эту статью, и я попытаюсь получить здесь некоторые механизмы молекулярной патологии для других аспектов AD.
Как правило, их нельзя исправить, потому что проблема связана с генетическими мутациями, а некоторые мутации связаны с положительными обратными связями с существующими условиями, что дает более выраженный эффект. Например, тау-белок частично регулируется O-GlcNAcylation. Это похоже на фосфорилирование, но с остатками сахара, но оно подавляется при низком уровне глюкозы, таким образом увеличивая фосфорилирование тау (Liu et al., 2004). Таким образом, мутации, влияющие на GSK-3, резистентность к инсулину и/или диабет, могут играть роль в патогенезе БА.
Существуют некоторые данные, свидетельствующие о восстановлении потенциально вызывающих БА аномалий, связанных с HDAC. Например, аномальный HDAC2 в мозге AD гипоацетилирует промоторные области для некоторых генов домашнего хозяйства и пластичности, и они спасают фенотип AD, сбивая HDAC2 (Gräff et al., 2012). Обычно это модели мышей.
Что касается вопроса три, я действительно не могу сказать, кроме стохастичности. Я сделал обзор для курса бакалавриата, в котором рассматривалась недавняя литература, посвященная генетике/патогенезу болезни Альцгеймера. Это может быть не профессиональное качество, но оно передает сообщение, ссылка https://drive.google.com/open?id=0BwKiapIJL9T2ajc4ajhTVVRvRWc