Как сепсис влияет на работу сердца?

В то время как сердце поражается во время септического шока, это является результатом цепочки событий, происходящих в результате системного высвобождения провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа
(ФНО-$\alpha$), что приводит к «краху системы кровообращения и дыхания». ( Janeway's Immunobiology, 8-е издание ) См. также сигнализацию фактора некроза опухоли .

Когда лейкоциты, в основном макрофаги, сталкиваются с патогеном или антигенным продуктом патогена, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), такие как эндотоксины или экзотоксины, связываются с их рецепторами распознавания паттернов (PRR), такими как толл-подобные рецепторы, и передают сигнал. происходит стимуляция выработки и высвобождения провоспалительных цитокинов. При локализованной инфекции это благоприятный ответ, однако, когда ответ является системным, он приводит к катастрофическому каскаду, который приводит к септическому шоку и часто к смерти.

В «нормальных» условиях TNF-$\alpha$является индуктором местной воспалительной реакции. Когда эндотоксин, такой как липополисахарид (ЛПС), обнаруживается с помощью TLR-4 на макрофагах в локальном микроокружении инфекции, макрофаги стимулируются к секреции ФНО-4.$\alpha$. ФНО-$\alpha$оказывает следующие физиологические эффекты:

• Активирует эндотелий сосудов
  • Эндотелиальные клетки начнут экспрессировать другой набор рецепторов, которые рекрутируют лейкоциты из крови в ткани.
  • Это также способствует увеличению адгезии тромбоцитов к активированным эндотелиальным сосудам.
• Повышает проницаемость сосудов
  • Повышенное проникновение иммуноглобулина G в инфицированную ткань
  • Увеличивает поступление белков комплемента из плазмы в ткани
  • Увеличение доступа к лейкоцитам и активированным лимфоцитам для экстравазации в инфекционное микроокружение
• Увеличение оттока жидкости в лимфатические узлы

^{- Иммунобиология Джейнвей, 8-е издание; стр. 101}

Один из механизмов, полезных для местного воспалительного ответа, а именно адгезия тромбоцитов, станет проблематичным при системном ответе и приведет к полиорганной недостаточности. Однако в локальной среде это помогает предотвратить распространение инфекции и направляет поток жидкости из кровотока в лимфатическую систему, где с ней будут сталкиваться компоненты адаптивной иммунной системы. Локально:

Другое важное действие TNF-$\alpha$заключается в стимуляции эндотелиальных клеток к экспрессии белков, которые вызывают свертывание крови в местных мелких сосудах, закупоривая их и перекрывая кровоток. Это может быть важно для предотвращения попадания возбудителя в кровоток и распространения через кровь в органы по всему телу. Вместо этого жидкость, проникшая в ткани на ранних стадиях инфекции, переносит патоген, обычно заключенный в дендритные клетки, через лимфу в регионарные лимфатические узлы, где может инициироваться адаптивный иммунный ответ.
^{- Иммунобиология Джейнвей, 8-е издание; стр. 107-108}

Вы можете начать видеть, где воспалительная реакция, вызванная TNF-$\alpha$может стать катастрофической проблемой, если он секретируется системно.

Однако, как только инфекция распространяется в кровоток, те же механизмы, с помощью которых TNF-$\alpha$настолько эффективно сдерживает местную инфекцию, вместо того чтобы стать катастрофической. Несмотря на то, что он вырабатывается как ассоциированный с мембраной цитокин, TNF-$\alpha$расщепляется специфической протеазой ТАСЕ (TNF-$\alpha$-превращающий фермент, ранее называвшийся ADAM17) и высвобождаемый из мембраны в виде растворимого цитокина. Наличие инфекции в кровотоке, или сепсиса , сопровождается массивным выбросом ФНО-$\alpha$макрофагами в печени, селезенке и других местах по всему телу. Системное высвобождение TNF-$\alpha$в кровоток вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления и повышению проницаемости сосудов, что приводит к потере объема плазмы и, в конечном итоге, к шоку, известному в данном случае как септический шок , поскольку основной причиной является бактериальная инфекция. ФНО-$\alpha$высвобождение при септическом шоке также вызывает свертывание крови в мелких сосудах по всему телу, известное как диссеминированное внутрисосудистое свертывание , что приводит к массовому потреблению белков свертывания, так что кровь пациента не может свертываться должным образом. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови часто приводит к поражению жизненно важных органов, таких как почки, печень, сердце и легкие, которые быстро скомпрометированы нарушением нормальной перфузии; следовательно, септический шок имеет высокий уровень смертности.
^{- Иммунобиология Джейнвей, 8-е издание; стр. 108-109}

Итак, как вы можете видеть, это эффект истощения фактора свертывания крови, потеря объема плазмы и артериального давления, а также изменение способности крови к свертыванию, что, вероятно, приводит к аритмическим эффектам, которые вы наблюдали в сердце.

На рисунке ниже представлены как локальные, так и системные эффекты TNF-.$\alpha$выпускать.

$\alpha$может оказывать повреждающее действие при системном попадании» />
^{— Janeway’s Immunobiology, 5th Edition; рисунок 2.37.}

Эффекты TNF-$\alpha$на сердце

Существуют исследования 1990-х и начала 2000-х годов, посвященные влиянию TNF-$\alpha$как на сердце, так и на экспрессию цитокина в поврежденной сердечной ткани. Ниже приведена краткая подборка этих статей. В последней ссылке обсуждается связь между активацией Toll-подобного рецептора 4 и развитием сердечных аритмий:

Сверхэкспрессия фактора некроза опухоли-альфа, специфичная для сердца, вызывает летальный миокардит у трансгенных мышей. Кубота и др. Ошибка карты J. 1997 г., июнь; 3 (2): 117–24.

Фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа, провоспалительный цитокин с отрицательным инотропным действием, может быть обнаружен в миокарде при терминальной стадии сердечной недостаточности, после введения эндотоксина и при отторжении трансплантата. Различные исследования предполагают, что TNF-альфа участвует в патогенезе сердечной дисфункции.

Гиперэкспрессия TNF-альфа в сердце приводит к тяжелому миокардиту и кардиомегалии. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что миокардиальная экспрессия TNF-альфа может способствовать патогенезу сердечной дисфункции.

Из дилатационной кардиомиопатии у трансгенных мышей с сердечно-специфической гиперэкспрессией фактора некроза опухоли-$\alpha$. Кубота и др.
Исследование тиража.1997; 81: 627-635; doi: 10.1161/01.RES.81.4.627

Эта терминальная стадия застойной сердечной недостаточности связана с заметным увеличением циркулирующего TNF-.$\alpha$уровни были зарегистрированы многочисленными исследователями. Кроме того, по-видимому, существует прямая связь между тяжестью заболевания и циркулирующими уровнями TNF-.$\alpha$.

В настоящем исследовании мы демонстрируем, что хроническая гиперэкспрессия TNF-$\alpha$приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии, которая проявляется (1) гипертрофией желудочков, (2) дилатацией желудочков, (3) интерстициальными инфильтратами, (4) интерстициальным фиброзом, (5) редким апоптозом миоцитов, (6) сниженной фракцией выброса, ( 7) затухание$\beta$1-адренергическая реактивность и (8) экспрессия предсердного натрийуретического фактора в желудочке. Кроме того, у мышей со сверхэкспрессией трансгена TNF-α наблюдалось заметное увеличение смертности. Более половины мышей, умерших спонтанно, имели исключительную дилатацию сердца, увеличение веса легких и плевральный выпот, что позволяет предположить, что они умерли от застойной сердечной недостаточности.

Из книги Роль фактора некроза опухоли в патофизиологии сердечной недостаточности Feldman et.al. Журнал Американского колледжа кардиологов, том 35, выпуск 3, 1 марта 2000 г., страницы 537–544.

Таким образом, как базовые, так и клинические исследования убедительно подтверждают гипотезу о том, что миокардиальная экспрессия TNF-альфа является важным этапом патофизиологического пути, ведущего к прогрессирующей сердечной дилатации и недостаточности.

Активация Toll-подобного рецептора 4 способствует развитию сердечных аритмий за счет уменьшения транзиторного оттока калия (Ito) через IRF3-зависимый и MyD88-независимый пути. Моннерат-Кали, и др. др. Дж Мол Селл Кардиол. 2014 ноябрь;76:116-25. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.08.012. Epub 2014 25 августа.

Абстрактный
Сердечные аритмии являются одной из основных причин смерти во всем мире. Несколько исследований показали, что воспаление играет ключевую роль в различных сердечных заболеваниях, а Toll-подобные рецепторы (TLR), по-видимому, участвуют в сердечных осложнениях. В настоящем исследовании мы исследовали, вызывает ли активация TLR4 электрическое ремоделирование сердца и аритмии, а также сигнальный путь, участвующий в этих эффектах. Мембранный потенциал регистрировали в желудочке крысы Вистар. Ca(2+)-транзиенты, а также L-тип Ca(2+)-ток (ICaL) и транзиентный выход K(+)-ток (Ito) регистрировали в изолированных миоцитах после 24-часового воздействия агониста TLR4, липополисахарид (ЛПС, 1 мкг/мл). Стимуляция TLR4 in vitro способствует электрическому ремоделированию сердца, что приводит к удлинению потенциала действия, связанному с аритмическими событиями. такие как отсроченная постдеполяризация и триггерная активность. Через 24 ч инкубации с ЛПС амплитуда Ito, а также уровни мРНК Kv4.3 и KChIP2 снижались. Снижение Ito под действием ЛПС предотвращалось ингибированием регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3), но не ингибированием киназы 4, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4), или ядерного фактора каппа-В (NF-kB). Экстрасистолическая активность присутствовала в 25% клеток, но, кроме этого, ЛПС не влиял на транзиенты Ca(2+) и ICaL; однако активность обменника Na(+)/Ca(2+) (NCX) была явно увеличена. Мы пришли к выводу, что активация TLR4 уменьшала Ito, что увеличивало продолжительность AP через MyD88-независимый, IRF3-зависимый путь. Более длительный потенциал действия, связанный с усилением оттока Ca(2+) через NCX, может объяснить наличие аритмий в группе ЛПС.