Необратимый антагонист дофамина против агониста дофамина

Нет. Необратимый антагонизм — это, по определению, торможение, которое не может быть обращено вспять агонистом. Позвольте мне резюмировать основы. Вы можете прочитать об этом в книге Гудмана и Гиллмана «Фармакологические основы терапии», глава 3, но есть много учебников по основам биохимии, которые охватывают ту же тему.

Когда говорят, что взаимодействие между лигандом и рецептором обратимо, это означает, что оно может связываться с образованием комплекса лиганд-рецептор, а затем диссоциировать, оставляя систему со свободным лигандом и свободным рецептором. В самом общем случае при связывании лиганд изменяет конформацию и активность рецептора, а при диссоциации рецептор возвращается к исходной конформации и активности. Действие лиганда в биологической системе связано с долей связанных рецепторов.

Необратимые лиганды обычно включают ковалентную связь (например, аспирин, алкилирующие агенты). Когда лиганд взаимодействует с рецептором, он необратимо изменяет конформацию и функцию рецептора. Функция клетки или ткани возвращается в состояние свободного рецептора только тогда, когда определенные рецепторы, имевшие взаимодействие лиганд-рецептор, деградировали и замещались новым рецептором.

Один из способов проверить, является ли взаимодействие обратимым, — попытаться обратить его вспять. Давайте посмотрим, как бы вы это сделали.

Начните с изучения эффекта связывания агониста. Агонист обратим. Когда вы добавляете его в анализ, содержащий рецептор, он связывается и диссоциирует от рецептора, но в любой момент некоторая часть рецепторов связывается с агонистом. Эта привязка производит эффект, который вы можете измерить. Эффект связан с общей долей рецепторов, связанных с агонистом в любой момент времени, что связано с концентрацией агониста. Когда вы увеличиваете концентрацию агониста, связывается больше агониста, и вы можете измерить больший эффект. На этом рисунке из главы 3 Goodman & Gillman вы можете увидеть логарифм концентрации агониста по оси x и эффект, измеренный в анализе, по оси y:

Теперь рассмотрим эффект агониста в присутствии антагониста. Классически конкурентный обратимый антагонист связывается с тем же сайтом, что и агонист. Когда антагонист связан, он не позволяет связываться агонисту. Поэтому проведите тот же эксперимент, что и выше (увеличив концентрацию агониста и измерив эффект), но начните с раствора, который содержит фиксированную концентрацию антагониста. Поскольку антагонист конкурирует за те же самые сайты связывания, будет меньше рецепторов, доступных для связывания агониста, меньше комплексов рецептор/агонист и меньший эффект.

Однако, если антагонист обратим, вы все равно можете получить тот же эффект, что и в первом эксперименте. Вам просто нужно увеличивать концентрацию агониста до тех пор, пока он не свяжется с той же пропорцией рецепторов. Поскольку и агонист, и антагонист постоянно связываются и диссоциируют с рецептором, увеличение концентрации одного из них будет преобладать над другим. На этом рисунке (тот же источник) вы можете видеть, что в присутствии антагониста (здесь i для ингибитора) требуется больше агониста для получения того же эффекта, но максимальный эффект остается прежним.

Если антагонист необратим, вы не сможете получить тот же эффект, что и в первом эксперименте, даже за счет увеличения концентрации агониста. Рецепторы были навсегда изменены присутствием антагониста, и какая бы их часть ни взаимодействовала с антагонистом, она либо не будет связываться с агонистом, либо не будет производить эффекта при связывании. Что вы видите в анализе здесь, так это то, что увеличение концентрации агониста в анализе может увеличить измеренный ответ, но вы не сможете достичь такого же максимального ответа. Обратите внимание, здесь на рисунке показан псевдонеобратимый ингибитор (антагонист). Это всего лишь термин для необратимого ингибитора, который не связывается ковалентно с рецептором, но имеет достаточно сильное сродство к сайту связывания, что, судя по измерениям, похоже, что он связывается ковалентно.