Почему мутации в генах, участвующих в таких общих процессах, как репарация ДНК, увеличивают риск развития определенных видов рака?

Например, мутация в MHS2, который кодирует белок, участвующий в репарации несоответствий, возникающих во время репликации ДНК, резко увеличивает риск развития рака толстой кишки. (Есть много других примеров, таких как ген RB, который кодирует белок-супрессор опухоли и коррелирует с ретинобластомой, отсюда и его название)

У меня вопрос: каким образом такой ген, как MHS2, участвующий в общем механизме репарации ДНК, увеличивает риск определенного типа рака? Почему это не увеличивает риск развития рака и в других тканях?

Ответы (2)

Я не могу винить @WYSIWYG за упоминание цитируемой статьи Фогельштейна в ответе. Вы указываете на то, что кажется отличным объяснением того, почему определенные виды рака возникают в одних тканях, но не возникают в других. Тем не менее, для тех, кто присмотрится, в этой статье есть несколько серьезных ошибок в выводе модели, и по уважительной причине она подверглась резкой критике за последние пару месяцев.

См. действительно важное опровержение: http://ameyer.me/science/2015/01/02/vogel.html

К сожалению, в статье дается элегантное и благовидное объяснение частично давнему парадоксу, почему рак чаще возникает в некоторых тканях, таких как кишечник, и по, казалось бы, идентичным механизмам, но, по-видимому, не возникает в других тканях. Мой любимый пример, хотя @El Cid вы перечисляете несколько хороших, - это инактивация мутаций BRCA1, которые обычно играют роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК. И все же даже при мутации в зародышевой линии это только увеличивает риск рака молочной железы, и на самом деле только у представителей одного пола (женщины).

Таким образом, ответ по-прежнему совершенно уверен, что область не понимает этого парадокса , и цитируемая статья Фогельштейна была полной трагедией публикации. Было несколько официально представленных критических замечаний по статье, и лаборатория Фогельштейна пыталась защитить ее, как могла. Однако это отличный пример того, как известные лаборатории могут публиковать что-либо в Cell/Nature/Science.

Еще одна вещь, которую следует учитывать, и @El Cid указывает на хороший пример, заключается в том, что мутации pRb (в очень центральном пути супрессора опухоли для всех клеток) очень легко вызывают ретинобластому, а не, например, рак кишечника или крови, и сетчатка не является быстро разделяющая ткань. Так что статья Фогельштейна не может этого объяснить.

Ретинобластома возникает в раннем детстве. Это перенос активно делящихся клеток во время эмбрионального развития. pRb участвует и в других видах рака.
Отсюда .... Помимо рака мочевого пузыря, соматические мутации в гене RB1 связаны со многими другими видами рака . Например, изменения в гене RB1 были зарегистрированы в некоторых случаях рака легких, рака молочной железы, рака костей, известного как остеосаркома, и агрессивной формы рака кожи, называемой меланомой. Соматические мутации RB1 также были идентифицированы при некоторых лейкозах, которые представляют собой рак кроветворных клеток. Соматические мутации RB1 в раковых клетках инактивируют pRB, поэтому он больше не может эффективно регулировать клеточное деление .
Да, оба хороших момента. Во-первых, вы правы, pRb можно найти и в других видах рака, но парадоксальным является то, что иногда его нельзя обнаружить в каждом раке. А по поводу ретинобластомы, появляющейся в раннем возрасте, вы наткнулись на наиболее часто цитируемую критику теории старения и рака. Тем не менее, он упускает из виду важное различие, а именно зародышевую и соматическую мутацию. Причина, по которой мы часто связываем ретинобластому с детским заболеванием, заключается в том, что когда они несут мутацию зародышевой линии, каждая клетка в ткани несет ее, поэтому им не нужна высокая скорость деления для запуска онкогенеза.
Что касается мутаций зародышевой линии, то, вероятно, это больше не вопрос общего соматического приспособления. Каждая клетка несет мутацию онкогена и, следовательно, находится в функционально невыгодном положении, что с большей вероятностью допускает распространение вновь приобретенной вторичной мутации.
Да, пожалуй, непонятно, почему зародышевая мутация pRb проявляется (вначале?) в ретинобластоме, почему она не может вызвать какой-то другой рак. Я не совсем уверен, является ли связь pRb с ретинобластомой анекдотической или она преимущественно проявляется при этом раке.
Определенно не просто анекдоты, мы никогда не должны использовать анекдоты в качестве поддержки. Рак . . Но это все еще не отвечает на первоначальный вопрос о том, почему определенные центральные мутации, подобные этой, преимущественно обнаруживаются только при нескольких видах рака.
Я должен посмотреть на опровержения. Пункты, затронутые в связанном, не очень сильны; например, для построения графика по оси логарифм. Я прочитаю настоящую газету более внимательно. Что касается «анекдотичного»: я имел в виду, что хотя большинство случаев заболевания связано с мутацией pRb, обратное может быть неверным. Это то, что я говорил
Хорошо, да, это имеет больше смысла. И да, вы можете осмотреться, есть несколько, которые уже были официально отправлены в Nature, и я думаю, что они, возможно, уже были в печати? Я не совсем уверен, потому что я читал их как черновики.
Я думаю, что было бы разумно не удалять свой ответ до тех пор, пока статья не будет отозвана. Это спорно, но еще не доказано обратное. По крайней мере, ОП будет иметь представление обо всей картине.
Да, не спрашивайте меня, я новичок на этом сайте, если бы я отвечал за сайт, я бы сохранил все соответствующие ответы. Даже если ваше мнение окажется неверным, я думаю, что всегда хорошо иметь противоположное мнение. Это заставляет людей думать.

Вы должны взглянуть на эту интересную статью, опубликованную ранее в этом году в журнале Science.

Существует два механизма, с помощью которых клетки могут накапливать мутации в ДНК:

  1. Ошибки репликации
  2. Внешние физико-химические агенты, такие как УФ, канцерогены и т. д.

В вышеупомянутой статье авторы классифицируют рак на два типа:

  1. Возникают преимущественно из-за факторов окружающей среды (D-тип)
  2. Возникают преимущественно из-за репликативных ошибок (R-тип)

Более того, в той же статье авторы отмечают, что пожизненный риск рака положительно коррелирует с количеством делений стволовых клеток в ассоциированной ткани. Колоректальная карцинома FAP характеризуется самым высоким числом делений стволовых клеток и, следовательно, пожизненным риском.

Поскольку эти клетки чаще делятся, они, вероятно, накапливают больше мутаций, и дефектный процесс репарации ДНК ухудшит ситуацию. Я не могу найти большого количества исследований гена MHS2 и его связи с различными типами рака, но в целом приведенное выше объяснение применимо к большинству генов, участвующих в репарации ДНК.

ПРИМЕЧАНИЕ. Как упоминалось в другом ответе, вышеупомянутая статья подверглась некоторой критике со стороны научного сообщества за надуманные утверждения, которые, по-видимому, настолько прекрасно согласуются с теорией, что кажутся вполне правильными. Однако статья не отозвана. Поэтому важно не полностью верить в эту гипотезу, но в то же время иметь ее в виду, рассматривая ее как возможность, требующую дальнейшей проверки.

Почему мутации в генах, участвующих в таких общих процессах, как репарация ДНК, увеличивают риск развития определенных видов рака?
СпросиСетьПолитика конфиденциальности1y, 0v