Хавари и др. недавно продемонстрировали, что значительная часть одной из основных форм рака кожи (кожно-плоскоклеточная карцинома) связана с мутировавшим геном KNSTRN (белок, связанный с кинетохорой). Они идентифицировали конкретную область гена как горячую точку для мутаций, вызванных УФ-излучением, и предполагают, что эти мутации могут быть ранним событием в развитии этого типа рака кожи. (1)
Выдержка из их естественной статьи (платный доступ):
Здесь мы сообщаем об обнаружении повторяющихся мутаций, сосредоточенных в горячей точке ультрафиолетовой сигнатуры в KNSTRN, которая кодирует кинетохорный белок, в 19% кожных плоскоклеточных карцином (SCC). Связанные с раком мутации KNSTRN, в первую очередь те, которые кодируют p.Ser24Phe, нарушают сцепление хроматид в нормальных клетках, встречаются в предшественниках SCC, коррелируют с повышенной анеуплоидией в первичных опухолях и усиливают онкогенез in vivo. Эти данные свидетельствуют о роли мутагенеза KNSTRN в развитии плоскоклеточного рака (2).
Мой вопрос: теоретически ученые могут изменить последовательность нуклеотидов гена KNSTRN, чтобы удалить очаг мутации, потенциально снижая заболеваемость этим типом рака кожи. Но есть ли недостатки в этом? Были ли какие-либо случаи, когда горячая точка, подверженная мутациям под действием УФ-излучения, выполняла какую-либо полезную функцию в клетке или организме?
Спасибо!
Коротковолновый УФ-свет (UVB и UVC) вызывает переходные мутации в дипирмидиновых последовательностях ( ссылка ). В работе, представленной на KNSTRN , цитируемой OP, авторы сообщают, что 19 из панели из 100 плоскоклеточных карцином (SCC) содержали мутацию в KNSTRN (и, кроме того, три из них не содержали других мутаций в шести генах, которые были проанализированы (рис. 1б)). Если нормализовать длину ORF, это делает его третьим наиболее часто встречающимся мутировавшим геном. Поэтому может показаться, что это довольно важная мутагенная мишень. В расширенном наборе SCC они обнаружили в общей сложности 29 мутаций KSTRN, из которых 13 были мутациями Ser24Phe (TCC>TTC), которые они называют «горячей точкой».
Принимая аргументы в ответе от @Chris, все же интересно подумать, как можно удалить такую горячую точку. Нормальной аминокислотой в этом положении является серин. Вот использование человеческих кодонов для ser, полученное отсюда :
ТСТ 14,6%
ТСС 22,0%
ТСА 15,0%
ТКГ 6,0%
АГТ 11,9%
АРУ 19,4%
Таким образом, кажется, что теоретически возможно отредактировать кодон Ser24 из чувствительного к УФ TCC в AGC, по существу устраняя эту «горячую точку».
Это, конечно, не отвечает на вопрос - есть ли в этом минусы? Я уже выбрал синонимичный кодон с аналогичной частотой использования, так что это не должно быть проблемой. Однако здесь приведен пример синонимичной замены кодона, которая влияет на сплайсинг гена LMNA , что приводит к мышечной дистрофии, и в статье приводится несколько других примеров этого. (На самом деле я не проверял, где находится кодон Ser24 по отношению к экзон-интронным границам в KNSTRN .ген.) Несомненно, есть и другие механизмы, с помощью которых предложенное мной редактирование может иметь нежелательные последствия. Это должно быть тщательно проверено, и поэтому мы возвращаемся к анализу затрат и результатов - стоит ли развивать эту идею редактирования (даже если бы это было осуществимо в качестве терапии), учитывая, что существует много путей к SCC, не связанных с эта конкретная мутация.
На самом деле это плохая идея по серьезным причинам: во-первых, не стоит вмешиваться в гены, особенно в те, которые участвуют в регуляции митоза и правильной сегрегации сестринских хроматид. Помните, что замена одной аминокислоты из-за перехода C в T вызывает проблемы с SCC? На что вы хотите изменить последовательность?
Тогда это не единственная мутация, связанная с SCC — здесь более важны мутации в TP53 и CDKN2A. И даже если вам удастся изменить последовательности здесь, которые являются причинной причиной SCC, тогда произойдут другие мутации. Просто случайно. Вероятно, хорошей идеей будет обработать мутантный белок KNSTRN, поскольку это уже сделано для других белков (хотя обычно это ферменты), но его изменение, скорее всего, не только не сработает, но и вызовет другие проблемы.
Другая проблема (даже когда вы используете синонимичный кодон, который не приводит к замене аминокислот) заключается в том, что вы можете нарушить генетические регуляторные области. Не все эти области расположены в промоторах генов, довольно много их находится внутри генов. Здесь даже замена одного нуклеотида может предотвратить связывание фактора транскрипции с его сайтом узнавания. Ярким примером является полиморфизм HERC2/OCA2, где полиморфизм одного нуклеотида в HERC2 изменяет сайт связывания фактора транскрипции и, таким образом, изменяет экспрессию OCA2.
Решение здесь довольно простое: по возможности избегайте длительного воздействия ультрафиолетового излучения.
репликаза
Крис