Если есть важность изучения какой-либо дисциплины, то одним из главных вопросов является ее применение, поэтому, помимо основной цели познания истинности вопроса относительно того, что исследует эта дисциплина, применимость или полезность этого исследования в других областях или в поле само по себе очень важный вопрос. Здесь я сосредоточу свое внимание на эволюции и ее механизмах. Соответственно, если я лично хочу придумать что-то, это применение этих знаний в области моей работы.
На самом деле мы не изучаем эволюцию широко на уровне медицинского колледжа, поскольку в большинстве случаев она не оказывает прямого клинического влияния на диагностику и лечение пациентов. Однако одной из возможных областей взаимодействия является «резистентность бактерий к антибиотикам», поскольку это связано с «мутациями» и обычно рассматривается как механизм, с помощью которого бактерия адаптируется к окружающей среде.
Всю мою жизнь в медицине, начиная с колледжа и заканчивая специализацией и академическим обучением, нам никогда не переставали напоминать о том, что нельзя обильно распределять антибиотики, и основной изложенной проблемой является «появление устойчивых штаммов бактерий» из-за этого либерального использования самих антибиотиков. . Конечно, есть и другие причины, такие как побочные эффекты и стоимость, но в большинстве случаев они не являются главной проблемой.
Во время моего недавнего обзора Evolution, глядя на вводные курсы, которые мне здесь цитировали многие участники, в частности на эту страницу Evo101 под названием «Мутации случайны », я был действительно потрясен, узнав, что даже мутации, которые привели к устойчивости бактерий, были не «направленные мутации», то есть это не тот случай, когда воздействие антибиотика вызвало у бактерий эту мутацию в первую очередь, на самом деле на странице упоминаются эксперименты Эстер и Джошуа Ледерберг , показывающие, что эти устойчивые бактерии уже существовали до появления популяции. подвергался воздействию антибиотиков?
Так почему же бактериологи всегда напоминают нам об ограничении использования антибиотиков, если возникновение лекарственной устойчивости не связано с воздействием на них?
На самом деле дело не только в том, что во многих лекциях, которые мы посещаем и которые в значительной степени читаются официальными органами, упоминается о появлении устойчивости к антибиотикам как НАПРАВЛЕННОЙ мутационной реакции на воздействие конкретного антибиотика, что почти большинство из нас, клиницистов, стали думать. что это факт. Например, больничные бактерии являются одними из самых устойчивых, особенно в отделениях интенсивной терапии. Связь между воздействием антибиотиков и появлением устойчивых к ним бактерий почти вбита в наш мозг, поэтому открытие того, что мутация уже существовала до воздействия антибиотика, кажется довольно шокирующим, по крайней мере, лично для меня.
Мой вопрос здесь следующий:
Является ли научным фактом, что возникновение бактериальной резистентности в результате мутаций всегда случайно, т.е. в том смысле, что это не направленный ответ на воздействие на население этого антибиотика?
Например , это кажется контрпримером.
Если это так, то зачем беспокоиться о свободном использовании антибиотиков широкого спектра действия? Я имею в виду появление бактериальной резистентности!
Я имею в виду, что я не собираюсь уничтожать «полезные бактерии», которые могли бы соперничать с патогенными устойчивыми бактериями, с помощью такого либерального использования антибиотиков широкого спектра действия. Если это произойдет временно, мы в принципе можем заменить их обратно, например, с помощью пробиотиков.
Во время моего серфинга в Интернете я обнаружил, что эта страница посвящена тому же вопросу, но ответы не такие явные и далеко не убедительные?
Вы правы, это чрезвычайно важно, и очень жаль, что ваше медицинское образование не включало в себя хороших знаний об эволюции.
Вы указываете на некоторые очень полезные и интересные исследования. Мне особенно нравятся исследования, демонстрирующие раннее существование генов антибактериальной устойчивости, например, в древней вечной мерзлоте .
Теперь к вашему вопросу
Является ли научным фактом, что возникновение бактериальной резистентности в результате мутаций всегда случайно, т. е. в том смысле, что это не направленный ответ на воздействие на население этого антибиотика?
Я думаю, что проблема здесь в смешении двух отдельных понятий. Мутация — это один из механизмов создания изменчивости. Мутация может пониматься как стохастический процесс, вызывающий случайные изменения в геноме человека.
Эволюция происходит из-за существующих вариаций. Эволюция не является стохастическим процессом. Это предвзятый процесс, изменение в распределении существующей вариации.
Возникновение антибактериальной резистентности — это эволюция, которая является результатом действия отбора на существующую изменчивость . Возникновение здесь относится к появлению резистентного варианта в популяции. Селективное давление (применение антибиотиков) вызывает предсказуемое изменение частоты генов, позволяющих размножаться в этой среде, частота существующих генов резистентности увеличивается в популяции бактерий.
Хотя есть данные о важных мутациях устойчивости к антибиотикам, предшествовавших использованию антибиотиков, это не исключает возникновения спонтанных мутаций, как показано в статье, на которую вы ссылаетесь. За производством генетической изменчивости путем случайной мутации может последовать быстрое увеличение частоты новой генетической вариации, выбранной для данной среды. Это может быть особенно вероятно для организмов с высокой частотой ошибок, коротким временем генерации и большим количеством особей. Спонтанная мутация не направлена , как вы говорите. Это случайно. Выбор этой конкретной случайной мутациинаправлен, однако. Как только произошла случайная мутация, мы можем сказать, что вариация существует. Затем на существующую изменчивость воздействует избирательное давление, что делает возможным эволюцию, изменение частоты гена устойчивости, в данном случае.
Гудман и Гилман, один из моих справочников по фармакологии, на самом деле прекрасно обсуждают эти концепции, связанные с устойчивостью к антибиотикам, в гл. 48, в подразделе ПОЯВЛЕНИЕ. Существует хорошее обсуждение различных механизмов эмерджентности, но полезно следующее общее утверждение:
Мутации не вызваны воздействием наркотиков как таковым. Это случайные события, которые дают преимущество в выживании, когда присутствует наркотик. Любая большая популяция чувствительных к лекарственным средствам бактерий, вероятно, содержит редкие мутанты, которые лишь немного менее восприимчивы, чем родительские. Однако неоптимальные стратегии дозирования приводят к избирательному уничтожению более восприимчивой популяции, в результате чего устойчивые изоляты продолжают процветать.
Мутации случайны, выживание и распространение бактерий с указанными мутациями НЕ случайны.
Эволюция и отбор носят ситуативный характер.
Неосторожное использование антибиотиков приводит к распространению этих мутаций и бактерий, потому что они превосходят другие, не обладая устойчивостью. Однако часто они не выиграют без антибиотиков. Часто мутации, вызывающие резистентность, вредны, когда антибиотики отсутствуют, или, точнее, недостатки мутации более чем компенсируются преимуществами резистентности, когда антибиотики присутствуют. Это означает, что даже когда происходят мутации, резистентность быстро исчезает без антибиотиков.
Даже когда они не дают никаких преимуществ или недостатков без присутствия антибиотиков, нормальный генетический дрейф может устранить их, но когда антибиотики присутствуют и происходит мутация, мутация дает преимущество и распространяется. Это означает, что у человека больше шансов заразиться устойчивым штаммом, чем если бы в среде бактерий не было антибиотиков.
Обратите внимание, что «окружающая среда» может быть чем угодно, от большей экосферы до отдельного пациента. а популяция может быть популяцией внутри человека или популяцией бактерий по всему миру.
давайте попробуем пару сценариев
В каждом случае мутация резистентности встречалась у 1% популяции бактерий.
Сценарий 1 без антибиотиков. У вас есть 1% шанс поймать устойчивый штамм.
Сценарий 2 Наличие антибиотиков. Теперь селективное давление быстро меняет популяцию, так что устойчивые штаммы теперь составляют большинство (скажем, 75%). Теперь у вас есть 75%-й шанс заразиться устойчивым штаммом, и, что еще хуже, у этих устойчивых штаммов теперь есть высокий шанс встретить другие штаммы с другой устойчивостью или иметь другую устойчивую мутацию (теперь 1% от 75% вместо 1% от 1). %) это означает, что популяция становится еще более устойчивой, и это происходит довольно быстро, пока не перестанут действовать антибиотики.
Таким образом , появление , известное как воздействие на человека резистентных штаммов, происходит из-за использования антибиотиков.
Неосторожное использование антибиотиков включает.
Использование антибиотиков на людях/животных/предметах, которые в этом не нуждаются.
Выброс антибиотиков в окружающую среду.
Неполные курсы антибиотиков.
Но есть скрытая четвертая и пятая проблема , которой посвящена ваша статья. Пациенты и врачи — люди, и каждая из этих вещей неизбежно произойдет, пациенты не будут принимать лекарства, или нечистые лекарства будут неправильно утилизированы, или сотни других ошибок подвергают популяцию бактерий воздействию антибиотиков. Так что еще одна забота о том, чтобы иметь полезные антибиотики, ограничивая, какие антибиотики мы используем, то есть используя только обычные антибиотики без крайней необходимости, мы сводим к минимуму шансы устойчивости к тем менее используемым антибиотикам, поэтому у нас есть что-то, что работает, когда мы сталкиваемся с антибиотиками. резистентный штамм.
Наконец, у людей уже есть бактерии, присутствующие в их организме, поэтому эти микробы могут подвергаться воздействию антибиотиков, направленных на другие несвязанные инфекции, что способствует развитию устойчивости. Некоторые из них даже защищены естественными барьерами, которые уменьшают воздействие антибиотиков, используемых для лечения других заболеваний, таких как бактерии на внешней стороне кожи для внутренних антибиотиков. Хуже того, бактерии могут передавать устойчивость горизонтально, поэтому эти микробы могут затем поделиться устойчивостью с более поздними инфекциями. Таким образом, даже правильное применение антибиотика А у пациента для уничтожения микроба X может привести к развитию резистентности к микробу Z только потому, что лечения от X недостаточно для уничтожения всех Z. Стафилококк особенно склонен к этому, поскольку он повсюду. Таким образом, даже если вы правильно используете антибиотики, вы все равно можете производить устойчивые штаммы других бактерий.
В качестве примечания, некоторая путаница вызвана причудой языка и терминологии в изучении эволюции. Если X создает среду, в которой мутация, производящая признак Z, вызывает эту мутацию и, таким образом, Z распространяется в популяции, часто ученые просто говорят, что X вызвал Z, просто чтобы сэкономить время. люди ленивы и печатают « X создает среду, в которой мутация, производящая признак Z, предпочтительнее, вызывая распространение указанной мутации в популяции и, следовательно, Z распространяется в популяции». занимает гораздо больше времени и занимает больше места, чем « X вызывает Z распространяется », или просто X вызывает Z. Другие ученые-эволюционисты знают, что они имеют в виду, но всех остальных это может сбить с толку. Это не лучшая практика, но жаргон проникает во всю науку.
Лично меня всегда беспокоило, что медицинские школы не требуют понимания эволюции, по крайней мере, для областей исследований; инфекция, рак и миллион других странных особенностей анатомии и физиологии вызваны эволюцией или эволюционным багажом. Черт возьми, инфекция и рак ЯВЛЯЮТСЯ эволюционными соревнованиями, причем одними из самых предсказуемых.
Брайан Краузе
WYSIWYG