Фармакологическое ингибирование Ras

Взаимодействия связывания белков обычно определяются тем, насколько легко партнер по связыванию может быть вытеснен чем-то другим, кроме предпочтительного субстрата. Обычно это относится к концентрации партнера по связыванию, необходимой для того, чтобы средняя занятость белка (в данном случае RAS) по отношению к партнеру по связыванию составляла ~ 50%.

Если аффинный белок для данного партнера по связыванию находится в пикомолярном диапазоне, это означает, что он связывается настолько прочно, что для достижения 50% занятости требуется очень мало субстрата. Чтобы помешать RAS отдавать предпочтение GTP, вам придется разработать что-то, к чему RAS любит привязываться с еще большим предпочтением, что могло бы вытеснить GTP. Это оказалось довольно сложной задачей.

Для других киназ, аффинность которых к их субстрату не так высока, проще сконструировать молекулы, замещающие их эндогенные лиганды и, следовательно, нарушающие их функцию.

Я знаю, что это Вики, но раздел активации/деактивации на этой странице дает некоторое представление о том, как RAS связывает GTP и включается, как функционирует GAP, помогая RAS гидролизовать GTP->GDP, что приводит к отключению нисходящей передачи сигналов RAS. Передача сигналов RAS на самом деле представляет собой баланс между факторами обмена гуаниновых нуклеотидов, заставляющими RAS снижать GDP для GTP (включение RAS) и белками, активирующими GTPase, упомянутыми выше (GAP).

Мутированный RAS при раке часто включает изменение кодирования, так что способность гидролизовать GTP->GDP снижается, в результате чего RAS остается в состоянии ON.

На ваш первоначальный вопрос об ингибиторах (и в более общем плане). Клеточная передача сигналов включает взаимодействие белков с другими белками и/или сигнальными молекулами и/или ДНК/РНК. В общем случае ингибиторы мешают этому взаимодействию.

Пример: киназы добавляют фосфатную группу к другому белку, что может, среди прочего, изменять сродство этого белка к его партнерам по связыванию и, таким образом, запускать нижестоящий сигнальный каскад. Если киназа А фосфорилирует белок 1, а вы ингибируете это действие киназы А, вы ингибируете последующие эффекты сигнального каскада белка 1.

Взгляните на эту картинку: два препарата, выделенные красным, препятствуют нижестоящим сигнальным каскадам в передаче сигналов рецепторов В-клеток, предотвращая эндогенные события связывания/передачи сигналов.