Как тело переключается между аэробным и анаэробным дыханием?

Простой ответ на ваш вопрос заключается в том, что в отсутствие кислорода цепь переноса электронов останавливается.

Ситуация сложна, потому что это зависит от того, о какой ткани вы говорите, и о каких упражнениях и какое топливо для дыхания. Однако давайте рассмотрим скелетные мышцы в начале неспринтерского бега. Предположим, что в качестве источника топлива он будет использовать гликоген, который преобразуется в пируват и НАДН. Пируват будет входить в цикл трикарбоновых кислот (TCA) в митохондриях и окисляться там, а также производить метаболиты. НАДН в результате гликолиза (полученный путем восстановления НАД+) попадет в митохондрии и окислится; Однако он не входит напрямую, а через шаттл, один из которых-шаттл малат-аспартата, показанный ниже-будет рассматриваться более подробно ниже.

Что случается? Ключевым событием является окисление пирувата до лактата. Почему? Не потому, что лактат полезен, а потому, что это анаэробный способ окисления НАДН обратно в НАД+, позволяющий продолжить гликолиз и вырабатывать АТФ на уровне субстрата.

Почему НАДН не продолжает поступать в митохондрии (где он был бы потрачен впустую, поскольку цепь переноса электронов остановилась)?

Это может быть понято на самом общем уровне с помощью того факта, что если NADH в митохондрионе не может быть окислена, он будет накапливаться, следовательно, замедляя и в конечном итоге остановка реакции малатдегидрогеназы с помощью простого массового действия.

В случае малатдегидрогеназы ситуация не совсем ясна, но есть сообщения, которые предполагают, что цитрат является аллостерическим активатором фермента в некоторых тканях ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1131027 ). / ). Концентрация цитрата падает по мере остановки цикла ТСА из-за отсутствия NAD+ (это связано с тем, что промежуточные продукты цикла ТСА используются для других целей), поэтому активирующий эффект этого промежуточного продукта будет удален.

(Есть еще один челнок для снижения мощности, который может быть более важным в скелетных мышцах. Это глицерин-3-фосфатный челнок. Однако, поскольку для этого требуется окисленная форма ФАД непосредственно в митохондриальной мембране, он явно отключится при аноксии.)

Конечным результатом является то, что НАДН остается в цитозоле для окисления пируватом в реакции лактатдегидрогеназы.

Это может произойти только в том случае, если пируват остается в цитоплазме и не перемещается в митохондрии. Очевидно, что отсутствие NADH для уменьшения его до ацетил-КоА в реакции пируватдегидрогеназы приведет к созданию его концентрации в митохондрионе и уменьшении транспорта через мембрану путем простого массового действия. Однако вполне вероятно, что специфический митохондриальный транспортер пирувата регулируется метаболитами, которые изменяют их концентрацию в этих условиях. Доказательства здесь косвенные, поскольку транспортер был идентифицирован и клонирован только в 2012 году.

Хороший вопрос. Но на этот вопрос можно ответить по существу, по крайней мере, с помощью очень простой модели.

Предположим, что никакие другие регуляторы не действуют, кроме прямого ингибирования ферментативной обратной связью. Это означает, что на субстрат, на который действует фермент, превращающий его в продукт, действие прекращается при повышении концентрации продукта. Теперь, что касается рассматриваемого случая. Недостаток кислорода означает, что цитохром с не может работать. Следовательно, его подложка будет накапливаться, которая является продуктом предыдущего фермента, который будет заблокирован, что приводит к накоплению его субстрата и так далее. Эта «заболоченная» система будет продолжать приводить к накоплению метаболитов до тех пор, пока не начнет накапливаться пируват. Нагромождение пирувата действует по-другому, потому что на него могут воздействовать два фермента. Другой фермент, который превращает его в лактат, не имеет блокировки обратной связи и, следовательно, может функционировать. Итак, пируват теперь превращается в лактат,

Теперь добавим другие правила. Что делают все остальные регулирующие факторы, так это усиливают эту заболоченную обратную связь. Вместо того, чтобы продукт накапливался в огромных количествах до того, как фермент был ингибирован, эти правила позволят меньшему накоплению вызвать ингибирование по принципу обратной связи. Так что, по сути, вы можете рассматривать сдвиг как простое следствие блокировки ферментативной цепи на определенном уровне.

I think both @David and @SatwikPasani have given nice answers, but none of them seems complete and involving all details. So I am posting another answer which involves much of the required details for benefit of readers as well as myself.

Самый простой ответ будет то, что клеточные переключаются с аэробного на анаэробное дыхание посредством аллостерического ингибирования ферментов из создания продукта. Детали, поэтапно, идут следующим образом:

• В отсутствие кислорода митохондрии активируют фактор, известный как индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) ¹ . HIF-1 помогает медленно отключать цепь переноса электронов. Это происходит, поскольку HIF-1 индуцирует переключение субъединицы с изоформы 1 субъединицы 4 цитохром-с-оксидазы (ЦОГ _4-1 ) на ЦОГ _4-2 ² . Кроме того, HIF-1 индуцирует активацию микро-РНК 210 (mir-210) ³ , которая блокирует экспрессию белков сборки железо-серного кластера ISCU1/2 ⁴ , которые необходимы для функционирования комплекса I ⁵ , ЦОГ ₁₀ ⁶ , аконитазы и субъединица D сукцинатдегидрогеназы. Кроме того, при снижении уровня O ₂окись азота (NO) вызывает угнетение дыхания и даже гибель клеток ⁷ . Кроме того, синтазы оксида азота являются мишенью HIF-1 ⁸ . Вы можете понять это по этой диаграмме ⁹ :

  

• Теперь выключение цепи переноса электронов вызывает накопление НАДН (и ФАДН ₂ ) в митохондриях. Это накопление, в свою очередь, закрывает другой процесс, известный как малат-аспартатный челнок (MA шаттл), который, по существу, представляет собой процесс непрямого переноса NADH из цитозоля в митохондрию, поскольку митохондриальная мембрана непроницаема для NADH ¹⁰ . Теперь, поскольку малатно-аспартатный челнок больше не работает, НАДН остается в цитозоле. Посмотрите это на диаграмме ниже:

  

• Другое дело, что накопление НАДН в митохондриях выключает цикл Кребса. Это связано с тем, что два основных фермента, изоцитратдегидрогеназа и$\alpha$См. диаграмму ниже:

  

• Теперь накопление как NADH, так и ацетил-КоА ингибирует активность пируватдегидрогеназы ¹² , что приводит к накоплению пировиновой кислоты в митохондрионе. Это также видно из приведенной выше схемы.

• Теперь, поскольку пировиноградная кислота не метаболизируется, она больше не транспортируется из цитозоля в митохондрии. Транспорт пировиноградной кислоты из цитозоля (после гликолиза) в митохондрии (для цикла Кребса) требует митохондриального переносчика пирувата (MPC). Теперь показано, что присутствие малата способствует активности MPC ¹³ . Но поскольку цикл Кребса уже остановился, малат больше не вырабатывается. Помимо этого,$\alpha$-кетокислоты, как известно, ингибируют активность MPC ¹⁴ .$\alpha$-кетоглутарат (который не метаболизируется$\alpha$-кетоглутаратдегидрогеназы, см. третий пункт), активность МПК еще больше снижается. Из-за этих эффектов пируват остается в цитозоле. См. следующую диаграмму для пояснения ¹⁵ :

  

• На последнем этапе накопление пировиновой кислоты, а также NADH в цитозоле вместе способствует анаэробному дыханию, поскольку в этом процессе NADH превращается в NAD ⁺ , что возможно из -за присутствия NADH. Это также полезно, поскольку оно не только помогает в уменьшении накопления цитозольного NADH, но и в метаболизировании NADH, генерируемого из гликолиза. Наконец, весь процесс можно представить на следующей схеме :

  

Смотрите эту схему:

Бонус: новое исследование пришло к выводу, что внеклеточный ацидоз (вызванный высвобождением молочной кислоты), вызывает резкое повышение эффективности выработки АТФ митохондриями во время гипоксии (!). При нейтральной гипоксии (без ацидоза) происходит фрагментация митохондрий, что приводит к нарушению продукции АТФ, вызывая гибель клеток. Но при ацидозом-гипоксии митохондрии становятся необычно вытянутыми (путем ингибирования DRP1-опосредованного митохондриального деления ^{17 и индуцируя митохондриальное слияние посредством путя 18} митохондриальных гиперфузии (SIMH) , кристам получает реконструкцию через OPA1 ^, который защищает и поддерживает получение ATP в получении ATP в производстве ATP в производстве ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATP в получении ATF в получении ATP в получении ATF в производстве клетка в условиях гипоксии. Смотрите эту схему:

Поскольку весь процесс является обратимым (путем доведения внеклеточного pH до нейтрального), таким образом, в клетках с высокой потребностью в кислороде, таких как нейроны, может быть достигнуто динамическое равновесие, благодаря которому клетка может поддерживать высокую продукцию АТФ даже в условиях гипоксии.

Использованная литература:

_{1. Джанкарло Солайни, Алессандра Баракка, Джорджио Леназ, Джанлука Сгарби, Гипоксия и митохондриальный окислительный метаболизм, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, Volume 1797, Issues 6–7, June–July 2010, Pages 1171–1177, ISSN 0005 -2728, http://doi.org/10.1016/j.bbabio.2010.02.011.}

_{2. Фукуда Р., Чжан Х., Ким Дж. В., Шимода Л., Данг К.В., Семенза Г.Л. HIF-1 регулирует субъединицы цитохромоксидазы для оптимизации эффективности дыхания в гипоксических клетках. Ячейка 129: 111–122, 2007 г.}

_{3. Хуанг Х, Дин Л, Бенневит К.Л., Тонг Р.Т., Велфорд С.М., Анг К.К., Стори М., Ле К.Т., Джачча А.Дж. Индуцируемый гипоксией mir-210 регулирует экспрессию нормоксического гена, участвующего в инициации опухоли. Мол Ячейка 35: 856–867, 2009 г.}

_{4. Chan SY, Zhang YY, Hemann C, Mahoney CE, Zweier JL, Loscalzo J. МикроРНК-210 контролирует митохондриальный метаболизм во время гипоксии путем репрессии белков сборки железо-серного кластера ISCU1/2. Cell Metab 10: 273–284, 2009 г.}

_{5. Пюссегюр М.П., ​​Мазур Н.М., Бертеро Т., Праделли Л., Гроссо С., Роб-Сермесан К., Морин Т., Лебриган К., Кардино Б., Хофман В., Фурре С., Маньоне В., Риччи Дж. Э., Пуйссегур Дж., Гунон П., Хофман P, Barbry P, Mari B. miR-210 сверхэкспрессируется на поздних стадиях рака легкого и опосредует митохондриальные изменения, связанные с модуляцией активности HIF-1. Смерть клеток 2010. 1 октября}

_{6. Chen Z, Li Y, Zhang H, Huang P, Luthra R. Регулируемая гипоксией микроРНК-210 модулирует функцию митохондрий и снижает экспрессию ISCU и COX10. Онкоген 29: 4362–4368}

_{7. Ли В.Ю., МакКлинток Д.С., Санторе М.Т., Будингер Г.Р., Чандел Н.С. Гипоксия делает клетки чувствительными к апоптозу, индуцированному оксидом азота. J Biol Chem 277: 16067–16074, 2002 г.}

_{8. Юнг Ф., Палмер Л.А., Чжоу Н., Джонс Р.А. Гипоксическая регуляция индуцибельной синтазы оксида азота через индуцируемый гипоксией фактор-1 в сердечных миоцитах. Циркуляр Рез. 86: 319–325, 2000 г.}

_{9. Уитон В.В., Чандел Н.С. Гипоксия. 2. Гипоксия регулирует клеточный метаболизм. Американский журнал физиологии - клеточная физиология. 2011;300(3):C385-C393. doi: 10.1152/ajpcell.00485.2010.}

_{10. Авторы Википедии. «Малат-аспартатный шаттл». Википедия, свободная энциклопедия. Википедия , Бесплатная энциклопедия, 7 марта 2017 г. Интернет. 7 апреля 2017 г.}

_{11. Берг Дж.М., Тимочко Дж.Л., Страйер Л. Биохимия. 5-е издание. Нью-Йорк: WH Freeman; 2002. Раздел 17.2, Вход в цикл лимонной кислоты и метаболизм через него контролируются.}

_{12. Budde RJA, Fang TK, Randall DD, Miernyk JA. Ацетил-коэнзим А может регулировать активность митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса in situ. Физиология растений. 1991;95(1):131-136.}

_{13. Mowbray A. Доказательства роли специфического транспортера монокарбоксилата в контроле окисления пирувата митохондриями печени крысы. ФЭБС лат. 1974; 44: 344–347. дои: 10.1016/0014-5793(74)81174-9}

_{14. Halestrap AP, Brand MD, Denton RM. Ингибирование митохондриального транспорта пирувата фенилпируватом и альфа-кетоизокапроатом. Биохим Биофиз Акта. 1974; 367: 102–108. doi: 10.1016/0005-2736(74)90140-0.}

_{15. Шелл Дж. К., Раттер Дж. Долгий и извилистый путь к митохондриальному переносчику пирувата. Рак и метаболизм. 2013; 1:6. дои: 10.1186/2049-3002-1-6.}

_{16. Авторы Википедии. «Цикл Кори». Википедия, свободная энциклопедия. Википедия, Бесплатная энциклопедия, 28 февраля 2017 г. Интернет. 7 апреля 2017 г.}

_{17. Смирнова Э., Грипарик Л., Шурланд Д.Л. и ван дер Блик А.М. Родственный динамину белок Drp1 необходим для деления митохондрий в клетках млекопитающих. Мол. биол. Ячейка 12, 2245–2256 (2001).}

_{18. Тондера Д. и соавт. SLP-2 необходим для индуцированной стрессом митохондриальной гиперфузии. EMBO J. 28, 1589–1600 (2009).}

_{19. Фрезза С. и соавт. OPA1 контролирует ремоделирование апоптотических крист независимо от слияния митохондрий. Ячейка 126, 177–189 (2006).}