Почему АЗТ селективен в отношении ВИЧ и не нарушает репликацию ДНК человека?

Я нашел эту статью , которая очень старая (со времен, когда аналоги нуклеозидов исследовались как возможный способ предотвращения репликации генетического материала вируса, до эпидемий ВИЧ). На последней странице авторы предполагают, что ферменты клеточной репарации могут удалять азидотимидин (AZT, зидовудин) из клеточной ДНК, если он встроен, но вирусные полимеразы лишены этой способности. Поскольку это старая статья, я хотел бы знать, подтвердилась ли эта гипотеза. Поскольку и азидотимидин, и тимидин могут образовывать нормальные пары оснований, как ферменты человека могли обнаружить, что азидотимидин был включен?

Если кто-то не знаком с механизмом действия AZT: по сути, это аналог тимидина, у которого вместо 3'-ОН азидная группа.

(картина)

Он может быть фосфорилирован клеточными киназами и включен в растущую цепь ДНК; однако это остановит полимеризацию, поскольку она зависит от свободного 3'-ОН. Возникает естественный вопрос: почему бы AZT также не блокировать репликацию ДНК клеток человека?

это так, и поэтому побочные эффекты
tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15257771003741018 Среди других побочных эффектов было показано, что он отравляет митохондриальную тимидинкиназу.
Застрявшие вилки репликации можно восстановить. См., например, этот документ: cshperspectives.cshlp.org/content/5/5/a012815 .
@WYSIWYG имеет побочные эффекты, но их нельзя сравнивать с аналогами нуклеотидов, нацеленными на раковые клетки, например цитозинарабинозидом.
Теперь, когда я внимательно изучил эту структуру, AZT выглядит неправильно, не должен ли этот 3'-амин быть азидом?
@ User137 действительно, это Н 3

Ответы (1)

Ретровирусы зависят от способности преобразовывать свой РНК-геном в копию ДНК, и для этого у них есть фермент обратной транскриптазы. Эта уникальная активность не обнаружена в клетках человека, что позволяет использовать потенциальную противовирусную терапию, если лекарство можно использовать для ингибирования обратной транскриптазы, не влияя на ферменты человека.

AZT является одним из таких препаратов, имитируя нуклеотидный тимидин, он может действовать как субстрат для нуклеотидных киназ и фосфорилироваться по 5'-концу. AZT фосфорилируется ферментами клетки-хозяина, в частности тимидинкиназой, это означает, что уровни фосфатов AZT одинаковы в ВИЧ-инфицированных и неинфицированных клетках. После образования 5'-трифосфата лекарство становится субстратом для вирусной обратной транскриптазы. Если AZT включен в остов ДНК, он обрывает ДНК, потому что 3'-ОН недоступен для дальнейшей полимеризации.

Однако в достаточно высоких дозах AZT может быть токсичным для здоровых клеток. Одним из механизмов токсичности является истощение тимидина, поскольку AZT конкурирует с тимидином за киназные ферменты, но фосфорилируется медленнее. В высоких дозах, >1 мМ, AZT может действовать как субстрат для ДНК-полимераз человека. К счастью, AZT примерно в 100 раз более селективен в отношении обратной транскриптазы ВИЧ, чем ДНК-полимераза человека.

Митохондриальная ДНК-полимераза, по-видимому, немного более чувствительна к AZT, чем другие ДНК-полимеразы человека. Это может привести к токсичности сердца, скелетных мышц, гепатоцитов или других клеток, которые используют много митохондрий. Эта токсичность обычно обратима при снижении дозы.

Для получения дополнительной информации прочитайте о других аналогах нуклеотидов, таких как ацикловир , ганцикловир и другие , которые работают по сходным механизмам.

Все, что вы написали, актуально, и спасибо за предложение других аналогов нуклеотидов. Однако я до сих пор не знаю молекулярного механизма, объясняющего, что «AZT примерно в 100 раз более селективен в отношении обратной транскриптазы ВИЧ, чем ДНК-полимераза человека». Существуют и другие аналоги нуклеотидов (например, цитозинарабинозид), которые на самом деле нарушают репликацию ДНК человека, поэтому их используют для нацеливания на раковые клетки.
Возможно (просто гипотеза), более высокая скорость размножения вируса может сделать его более восприимчивым (по механизму, аналогичному механизму, по которому традиционные химиотерапевтические препараты воздействуют на раковые клетки). Однако одного этого оказалось недостаточно, поскольку AZT или ацикловир имеют меньше побочных эффектов, чем химиотерапевтические препараты...
@ElCid Несмотря на то, что аналоги нуклеотидов имеют одинаковый общий механизм, они имеют разную структуру. Это может объяснить, почему некоторые связываются с человеческими ферментами более эффективно, чем другие, и объяснить побочные эффекты. Я не знаю о каких-либо исследованиях связывания или кристаллографии, подтверждающих это, но, вероятно, они существуют.
Почему АЗТ селективен в отношении ВИЧ и не нарушает репликацию ДНК человека?
СпросиСетьПолитика конфиденциальности1y, 0v