Мне интересно посмотреть на эффекты слишком большого количества BDNF и других белков, таких как репрессорный элемент один, подавляющий транскрипционный фактор (REST) . Большинство исследований предполагают, что повышенные уровни являются защитными, однако есть небольшое количество исследований, предполагающих, что слишком много (чрезмерная экспрессия) может на самом деле быть вредным ( Cunha, et al. 2009 ).
Наши результаты показывают, что хроническая избыточная экспрессия BDNF в центральной нервной системе (ЦНС) вызывает дефицит обучения и кратковременные нарушения памяти как в пространственных, так и в инструментальных задачах обучения. Это наблюдение предполагает, что повсеместное увеличение BDNF в сетях переднего мозга может привести к неблагоприятным последствиям для обучения и формирования памяти.
Мне было интересно, есть ли еще исследования или теории относительно того, почему слишком много белка, который считается защитным, может быть вредным? Спасибо.
Кунья, К., и др. (2009)Сверхэкспрессия мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в переднем мозге приводит к нарушениям обучения и памяти. Нейробиология болезней , 33(3), стр. 358–368.
DOI: 10.1016/j.nbd.2008.11.004.
Это довольно открытый вопрос... Одним из примеров потенциально негативных последствий гиперэкспрессии BDNF является его влияние на вероятность и частоту эпилептических припадков.
Я предполагаю, что короткая версия этого эффекта заключается в том, что BDNF, по-видимому, способствует росту нейронов , включая нейрогенез, разрастание аксонов и синапсов и возбуждение нейронов именно в тех областях мозга, которые связаны с эпилепсией. Эпилептические припадки , по сути, представляют собой гипервозбуждение нейронов, поэтому виновником может быть любой фактор, повышающий возбудимость нейронов в областях мозга, связанных с припадками.
Хороший, относительно недавний и открытый обзор роли BDNF и его основного рецептора TrkB при эпилепсии — McNamara & Scharfman (2012) :
Интрагиппокампальная инфузия BDNF и трансгенная гиперэкспрессия BDNF или TrkB повышают предрасположенность к судорогам или их тяжесть. Условный нокаут TrkB полностью устранял эпилептогенез в модели киндлинга.
То есть у мышей с эпилепсией добавление BDNF увеличивало частоту приступов, а его удаление полностью устраняло приступы. Авторы предлагают несколько механизмов, с помощью которых это может произойти:
... долговременная потенциация (LTP) возбуждающих синапсов между основными клетками может способствовать лимбическому эпилептогенезу; то есть потенциация этих синапсов может способствовать распространению судорожной активности через синаптически связанные популяции нейронов по всей лимбической системе и за ее пределами.
Одна интересная возможность заключается в том, что усиленная активация TrkB снижает экспрессию котранспортера K-Cl, KCC2, ... важного молекулярного и клеточного механизма, способствующего лимбической эпилепсии.
Влияние эстрогена на уровни NPY может быть опосредовано BDNF, поскольку BDNF индуцирует синтез NPY после активации TrkB.
Другими словами, (1) BDNF-индуцированная LTP — механизм, лежащий в основе памяти и обучения, — повышает возбудимость нейронов, потенциально вызывая судороги; (2) BDNF может ингибировать KCC2 , который сам по себе является синпатическим ингибитором, снова увеличивая возбудимость нейронов; и (3) индуцированный гормонами BDNF может снижать повышенную возбудимость нейронов благодаря своему влиянию на еще один белок, нейротрансмиттер NPY .
Еще один недавний обзор, хотя и не в открытом доступе, — Iughetti et al (2018) . Аналогично предыдущему отзыву:
... BDNF оказывает возбуждающее действие на культуры нейронов и срезы мозга животных. Кроме того, как BDNF, так и его конъюгированный рецептор (... TrkB) повышены в животных моделях и у людей с эпилепсией, особенно в височной и гиппокампальной областях. Острая инъекция BDNF в мозг мышей вызывает судороги, которые почти или полностью прекращаются [благодаря] блокированию его транскрипции и пути.
Авторы также предполагают влияние BDNF на разрастание аксонов и гипервозбудимость нейронов, подавление KCC2 и NKCC1 и синтез NPY на вероятность и частоту приступов.
Нейрохимия сложна и недостаточно изучена, и есть указания на то, что BDNF может также обладать защитными свойствами против эпилепсии при определенных условиях (например, при длительном применении в низких дозах). Более подробная информация доступна в цитируемых обзорах.
Потому что слишком высокая экспрессия приведет к потере специфичности в процессе нейронной пластичности, потому что это сделает синапсы слишком простыми для создания. Синапсы, которых не было, должны быть созданы. Рецептор trkb также будет существовать в меньших количествах, я думаю, это защитный механизм. Последнее, о чем я могу подумать, это слишком легкая LTP, которая стимулируется самим BDNF за счет взаимодействия TRKB с насосами NA+.
Анджела Преториус