Чем отличается фармакодинамика НПВП и существуют ли «резистентные» фенотипы ЦОГ?

Это черновик.

Чем отличается фармакодинамика НПВП - -?

Руководство Merck гл. 36, чтобы начать немного на вводном уровне:

Противовоспалительная активность НПВП опосредована главным образом ингибированием биосинтеза простагландинов (рис. 36-2). Различные НПВП обладают дополнительными возможными механизмами действия, включая ингибирование хемотаксиса, подавление продукции интерлейкина-1, снижение продукции свободных радикалов и супероксида, а также вмешательство в кальций-опосредованные внутриклеточные события. Аспирин необратимо ацетилирует и блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, в то время как большинство неселективных в отношении ЦОГ НПВП являются обратимыми ингибиторами.

и см. следующий ответ ниже. На эти вопросы следует отвечать вместе. Их разделение может привести к путанице.

Есть ли какая-либо разница в степени, в которой эти препараты манипулируют/ингибируют ферменты (я предполагаю, что их сродство к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 несколько различается)?

Пожалуйста, см. главу 1.03.3 в книге « Всеобъемлющие натуральные продукты II: Химия и биология: набор из 10 томов» :

и их выводы о структуре

и, пожалуйста, просмотрите всю главу книги, так как она посвящена теме — и я думаю, что это хорошая глава.

Из Katzung et al.

Селективность в отношении ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2 является переменной и неполной для более старых НПВП, но было синтезировано много селективных ингибиторов ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на функцию тромбоцитов в обычных дозах.

С другой стороны, селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать частоту отеков и артериальной гипертензии.

В той или иной степени все новые НПВП являются анальгетиками, противовоспалительными и жаропонижающими средствами, и все (за исключением средств, селективных к ЦОГ-2, и неацетилированных салицилатов) ингибируют агрегацию тромбоцитов. Все НПВП раздражают желудок и могут быть связаны с желудочно-кишечными язвами и кровотечениями, хотя как группа новых агентов, как правило, вызывают меньшее раздражение желудочно-кишечного тракта, чем аспирин.

Короче говоря, должны быть различия, по которым эти препараты манипулируют/ингибируют ферменты. Посмотри пожалуйста

• Селински Б.С., Гупта К., Шарки С.Т., Лолл П.Дж. Структурный анализ связывания НПВП синтазой простагландина Н2: зависящие от времени и независимые от времени ингибиторы вызывают идентичные конформации фермента. Биохимия 40, 5172–5180 (2001).

Определение селективности НПВП в отношении ингибитора ЦОГ: последствия для понимания токсичности. Эксперт преподобный Clin Pharmacol. 2010;3(6):769-776 . И см. главу « Комментарий эксперта », которая находится в конце публикации:

Несмотря на оговорки в отношении значений IC50, анализ селективности НПВП в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 in vitro привел к выводу, что ингибирование ЦОГ-1 объясняет преимущественное снижение синтеза ПГ, защищающих слизистую оболочку, и, следовательно, желудочно-кишечную токсичность НПВП. НПВП относительно ингибирования ЦОГ-2, которое играет роль в заживлении язвы

Руководство Merck, глава 36

Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) привело к концепции, что конститутивная изоформа ЦОГ-1 имеет тенденцию к гомеостатическому действию, в то время как ЦОГ-2 индуцируется во время воспаления и имеет тенденцию облегчать воспалительную реакцию. На этой основе были разработаны и выведены на рынок высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, исходя из предположения, что такие селективные ингибиторы будут более безопасными, чем неселективные ингибиторы ЦОГ-1, но без потери эффективности.

Воспалительные процессы выражены как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 по-разному. Это означает, что изменение клеточной мембраны по-разному экспрессирует лизосомальные ферменты:

Повреждение клеток, связанное с воспалением, воздействует на клеточные мембраны, заставляя лейкоциты высвобождать лизосомальные ферменты; Затем из соединений-предшественников высвобождается арахидоновая кислота, и синтезируются различные эйкозаноиды.

Кроме того, циклооксигеназный (ЦОГ) путь метаболизма арахидоната продуцирует простагландины, которые оказывают разнообразное воздействие на кровеносные сосуды, нервные окончания и клетки, участвующие в воспалении. (См. Мерк, гл. 18)

Мне нравится рисунок 36.2 в руководстве Merck. Чтобы лучше ответить на ваш вопрос, можно было бы пометить стрелки соответствующими ферментами в каждом процессе и сравнить их между ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и сослаться на соответствующие публикации (существует лишь несколько!).

Адреналин и другие соединения активируют циклооксигеназный путь, например ЦОГ-1, и превращение арахидоната в PG и TX. [2, с. 67] Классический закон действующих масс позволяет описать обратимую связь:

$$\begin{equation} [Protein] + [L] \rightleftharpoons^{k_{1}}_{k_{-1}} [Protein-L] \end{equation}$$

куда$L$лиганд, белок-L комплекс белок-лиганд,$k_1$константа скорости прямой реакции, а$K_{-1}$константа скорости обратной реакции. Эта тонкая регуляция различается между ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на ферментативном уровне, регулируемом цитокинами .

ЦОГ-1 лишь незначительно активируется при воспалении по сравнению с ЦОГ-2. ЦОГ-2 присутствует в макрофагах (хроническое воспаление! - цитокины), фибробластах, эндотелиальных клетках, синовиальной жидкости и хондроцитах.

[A] Существуют ли «резистентные» фенотипы ЦОГ?

Я не слышал об этом, что бы не было. В PGHS так много компонентов, которые могут вызывать резистентность.

[A] Существуют ли какие-либо известные фенотипы ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, присутствующие в общей популяции, которые влияют на способность этих препаратов действовать?

Пожалуйста, смотрите фенотипы ЦОГ-1 здесь , в то время как о ЦОГ-2 было проведено гораздо меньше исследований, см. здесь - нет известных фенотипов, см . это . Обратите также внимание на то, что ЦОГ имеет как минимум две изоформы: ЦОГ-1 (PGHS-1) и ЦОГ-2 (PGHS-2).

ЦОГ-1 фенотипы

• 176805, здесь

Имеются ли какие-либо доказательства того, что НПВП накапливаются в определенных частях тела раздельно?

Нет.

Каждое заболевание имеет свои особенности. Подагра , например, имеет отек сивовиальных суставов и использование НПВП с ЦОГ-2. Мой профессор абдоминальной хирургии ответила на этот вопрос прямо - ответить в целом невозможно, с чем я с ней согласен. (17.10.2014)

Я думаю, что ОП имеет в виду некоторые антибиотики, которые концентрируются в некоторых частях тела (например, хинолоны 1-го поколения, концентрирующиеся в почечных канальцах и мочевом пузыре, оказывая, таким образом, местное антибактериальное действие). Аналогичного эффекта с НПВП нет.

Вместо этого НПВП имеют местные и системные эффекты не потому, что они концентрируются в некоторых частях тела, а потому, что они сами имеют несколько механизмов. Пожалуйста, посмотрите эту тему о влиянии НПВП на желудок .

Существуют ли различия в растворимости в жирах и т. д. между различными препаратами?

Жиросжигатель – конечно, между разными НПВП существуют различия в жирорастворимости. См. публикацию «Растворимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в водных растворах неионогенных поверхностно-активных веществ» . Я обновлю эту часть на следующей неделе.

Другие источники

1. Базовая и клиническая фармакология, 11-е издание, 2009 г., Бертрам Катцунг.
2. Мои записи на уроках биохимии в Тарту 2011-2013 гг.