Что происходит с сигнальной последовательностью белка-предшественника после его расщепления?

Считается, что после расщепления сигнальная последовательность расщепляется внутримембранными протеазами (поскольку она встроена в мембрану эндоплазматического ретикулума). По крайней мере, для некоторых белков сигнальная последовательность подвергается дальнейшей обработке и высвобождается в цитоплазму или просвет ЭР.

Martoglio B. 2003. Внутримембранный протеолиз и пост-нацеленные функции сигнальных пептидов. Биохим Сок Транс 31: 1243-1247

Когда транслокация продолжается, с-область сигнальной последовательности появляется в просвете ЭР и становится доступной для сигнальной пептидазы, которая отщепляет сигнальную последовательность от пре-белка. Последний далее перемещается в просвет ЭР, в то время как высвобожденный сигнальный пептид обычно не обнаруживается в системах анализа, что указывает на быструю деградацию. В бесклеточной системе in vitro с мембранами ER из поджелудочной железы собак мы сообщили несколько лет назад, что после расщепления сигнальной пептидазой высвобожденный сигнальный пептид временно встраивается в липидный бислой и подвергается дальнейшей обработке для высвобождения из мембраны.

Активность высвобождаемых сигнальных последовательностей не совсем известна и лишь частично охарактеризована для некоторых белков. В следующем обзоре обсуждаются некоторые функции сигнальных пептидов после расщепления:

Martoglio B, Dobberstein B. 1998. Сигнальные последовательности: больше, чем просто жирные пептиды. Тенденции Cell Bio 8(10):410-415

Сигнальный пептид бычьего препролактина и gp160 ВИЧ может связывать кальмодулин.

…сигнальная последовательность бычьего препролактина, состоящая из 30 аминокислотных остатков, расщепляется сигнальной пептидазой, а затем обрабатывается неизвестной сигнальной пептидазой (SPPase; рис. 4)… Этот фрагмент сигнального пептида изначально находится в мембране и, после периода погони высвобождается в цитозоль. Попав в цитозоль, фрагмент сигнального пептида связывается с кальмодулином Са2+-зависимым образом. Фрагмент сигнального пептида, полученный из gp160 ВИЧ-1, также связывается с кальмодулином, когда он высвобождается в цитозоль… Благодаря их n-областям, имеющим потенциал для образования основной амфифильной α-спирали, и их гидрофобной С-концевой области, они похожи на другие кальмодулин-связывающие домены. Кальмодулин представляет собой небольшой кислый белок, участвующий в регуляции многих клеточных процессов, контролируемых Са2+-зависимыми сигнальными путями. Возможно, что связывание фрагментов сигнального пептида с кальмодулином влияет на Са2+/кальмодулин-зависимые пути передачи клеточного сигнала. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения физиологических последствий взаимодействия между фрагментами сигнального пептида и кальмодулином.

Сигнальные пептиды белков MHC класса I представлены NK-клеткам MHC-I (с альфа-цепью HLA-E). Это позволяет контролировать экспрессию MHC-I, которая часто нарушается в инфицированных вирусом или раковых клетках.

Пептиды, представленные классическими молекулами MHC класса I, представляют собой широкий спектр пептидов, генерируемых протеасомой. В отличие от этого общего использования пептидов, только очень специфический фрагмент сигнального пептида представлен так называемыми неклассическими молекулами MHC класса I (HLA-E у человека). Эти молекулы контролируют присутствие классических молекул MHC класса I, представляя фрагмент сигнального пептида, полученный из HLA-A, -B или -C, клеткам-естественным киллерам (NK) (рис. 5b). NK-клетки разрушают клетки, неспособные активировать тормозные рецепторы, специфичные для молекул MHC класса I.

В этом разделе книги обсуждается функция сигнальных пептидов у некоторых вирусов:

Капп К., Шремпф С., Лемберг М.К., Добберштейн Б. 2009. Функции сигнальных пептидов после нацеливания. В: Транспорт белка в эндоплазматический ретикулум, Циммерманн Р.