Есть ли у американских фармацевтических компаний стимул разрабатывать бесполезные лекарства от рака?

Резюме:

• Это частичный ответ: я нашел программы FDA, которые, возможно , подразумеваются в заявлении, но у меня нет доступа к заявке и я не могу проверить: возможно, я лаю не по тому дереву.

• Да, FDA может предоставить «предварительное» (мой термин) одобрение только после одного клинического испытания (и с использованием суррогатных конечных точек).

• FDA решает это на основе предварительных результатов и с учетом тяжести рассматриваемого заболевания.
  С точки зрения статистики это важно, так как это предназначено для того, чтобы отсеять большую часть гипотетических 100 бесполезных лекарств, тем самым уменьшив количество ложных срабатываний. Речь идет о ≈ 20 показаниях, утвержденных для прорывной программы в год., и уровень ≈ 30 % прорывных заявок, допущенных в эту программу (из этого мы не можем сделать никаких выводов о гипотетических новых плацебо-препаратах, поскольку мы, например, ожидаем, что даже если они случайно покажут значительно улучшенную суррогатную конечную точку в предварительных данных , это, вероятно, будет чуть ниже этих волшебных 5% и очень маловероятно, что оно будет очень значительным - и размер ожидаемого эффекта [который, вероятно, будет небольшим для гипотетического препарата плацебо]).

• «Предварительное» одобрение предоставляется при условии, что немедленно последует клиническое испытание фазы IV , и если это второе клиническое испытание не покажет достаточных доказательств повышенной эффективности (или покажет более вредные побочные эффекты или будет слишком медленным), препарат затем не одобрили и снова сняли с продажи.

У FDA есть несколько «ускоренных» программ одобрения лекарств, которые на первый взгляд кажутся подходящими (у меня нет доступа к полному документу).

• Ускоренное рассмотрение и приоритетное рассмотрение кажутся бюрократическими программами ускорения, так что это не то, о чем идет речь.

• Прорывная терапия (название которой, по мнению FDA, несколько вводит в заблуждение) и ускоренное одобрение , с другой стороны, позволяют получить предварительное одобрение на основе меньшего количества/более коротких клинических испытаний (например, на суррогатных конечных точках). Насколько я понимаю из описания, лекарства уже разрешены к продаже, пока не будет собрано больше клинических данных (испытание фазы IV).

• Итак, в конце концов, у нас все еще есть верхний предел в два исследования, который заявитель предлагает в своем твиттере.
  Для гипотетического неэффективного лекарства это означает для экономического аргумента, что производитель должен будет обеспечить экономический прорыв в продажах в течение первых 2 лет с момента появления препарата на рынке (похоже, это сроки для подачи подтверждения фазы IV в FDA). ). Что, очевидно, намного сложнее, чем достичь этой точки в течение 20 лет, когда патент предоставляет исключительные права.

Вот пример, когда дальнейшие исследования не нашли достаточных доказательств, чтобы задержать одобрение, и, как следствие, лекарство от этого рака снова было снято с продажи:

FDA объясняет :

Бевацизумаб был одобрен для лечения метастатического рака молочной железы в феврале 2008 г. в рамках ускоренной программы одобрения FDA, которая позволяет утверждать препарат на основе данных, которые недостаточно полны для полного одобрения. Программа ускоренного утверждения обеспечивает более ранний доступ пациентов к перспективным новым препаратам для лечения серьезных или опасных для жизни состояний, пока проводятся подтверждающие клинические испытания. Если клинические испытания не оправдывают дальнейшее одобрение препарата или конкретного показания к применению, агентство может отозвать свое одобрение. В этом случае ускоренное одобрение было основано на многообещающих результатах одного исследования, в котором предполагалось, что препарат может значительно увеличить время от начала лечения до роста опухоли или смерти пациента.
После ускоренного одобрения бевацизумаба для лечения рака молочной железы спонсор препарата, компания Genentech, завершила два дополнительных клинических испытания и представила данные этих исследований в FDA. Эти данные показали лишь небольшое влияние на рост опухоли без доказательств того, что пациенты жили дольше или имели лучшее качество жизни по сравнению с приемом только стандартной химиотерапии — недостаточно, чтобы перевесить риск приема препарата.
Центр оценки и исследований лекарственных средств FDA, который отвечает за одобрение этого препарата, в конечном итоге пришел к выводу, что результаты этих дополнительных исследований не оправдывают дальнейшего одобрения.

• В сообщениях в Твиттере заявитель называет некоторые препараты, одобрение которых, по их мнению, было неправильным. Я не знаю, участвовали ли они в каких-либо программах быстрого одобрения. Я проверил один (нератиниб) - критика заявителя, похоже, заключается в интерпретации, а не в статистике: он согласен с FDA по статистике (улучшение выживаемости без инвазивного заболевания с 92 до 94 % в течение 2 лет) и по высокий риск неблагоприятных побочных эффектов (диарея). Стоимость, кажется, 125 тысяч долларов в год. Принимая это во внимание, заявитель считает, что препарат не должен быть одобрен. EMA соглашается с заявителем и не дает разрешения.
  Что касается вопроса здесь, то есть работают ли существующие требования к исследованию так, как предполагалось, я думаю, что нематиниб является неправильным примером: FDA могло «напутать» [заявителя] в одобрении, но это, похоже, связано с интерпретацией исследования, а не из-за неопределенности из-за ограниченной доступности данных исследования. Заявитель и EMA считают, что улучшение недостаточно велико, чтобы перевесить неблагоприятные побочные эффекты, FDA считает по-разному: это указывает на различия в оценке неблагоприятных побочных эффектов и выживаемости без рака, но не является недостаточным исследованием: все они согласны с тем, что наблюдаемое улучшение является значимым в статистическом смысле, но они расходятся во мнениях относительно того, достаточно ли велик размер эффекта на практике.

• Заявитель, кажется, онколог, поэтому у них есть два непосредственных способа справиться с этим:

  • Не рекомендовать/не назначать лекарство - что они, вероятно, делают, и
  • Говорить всем, что, по их мнению, это не следует назначать, что они и делают (вот как мы об этом узнали).

• Имейте в виду, что в более крупных (или более) исследованиях меньшие различия станут статистически значимыми, но, конечно, это не влияет на величину эффекта, необходимую на практике.

• По крайней мере, в твитах истец хочет видеть больше судебных процессов. Однако со статистической точки зрения не имеет значения, проводится ли 2 испытания с 500 пациентами в каждом или одно испытание с 1000 пациентами, если все эти испытания хорошо спланированы и проведены.

(Механизм и опасности в утверждении обсуждаются в одной из научно-популярных книг о статистике и статистических ошибках Бек-Борнхольда и Дуббена (афаик доступен только на немецком языке), либо «Der Hund der Eier legt», либо «Der Schein der Weisen" или "Mit an Wahrscheinlichkeit grenzender Sicherheit" - у меня их здесь нет, поэтому я не могу найти ни точную цитату, ни документы, на которые они ссылаются. В любом случае, эти книги были опубликованы в 2001 - 2005 годах, так что общая проблема хорошо известен уже давно.Они также предлагают дизайн исследования для постоянного сравнения методов лечения, который позволяет избежать этической проблемы, связанной с тем, что одна группа пациентов подвергается неэффективному лечению.)

Опасения истца ИМХО справедливы в том смысле, что нужно быть осторожным, чтобы описанная ситуация не возникла.
Тем не менее, на один шаг дальше от теоретических прогнозов, которые они делают, будет проверка того, действительно ли FDA отсеивает заявки на плацебо. Это в принципе несложно (с научной точки зрения), просто дорого (но ведь надлежащие исследования часто обходятся дорого): им просто нужно принять некоторое количество плацебо и пройти процесс утверждения.
Еще одно указание на то, что отсеивание бесполезных лекарств действительно работает, может быть получено из различия возможных лекарств, описанных в литературе, с лекарствами, подающими заявку на одобрение.

Личное заявление в конце: этот тип проблем не ограничивается фармацевтической промышленностью, разрабатывающей неэффективные лекарства - они начинаются намного раньше: есть целый массив литературы, показывающий, что практика научных исследований привела к большому количеству ложноположительных результатов в публикациях в ( по крайней мере) биомедицинская область.
Для начала см., например, статью новостей Nature Buchen: Cancer: Missing the Mark, Nature 471, 428-432 (2011), doi:10.1038/471428a или основополагающую статью Иоаннидиса: Почему большинство опубликованных результатов исследований ложны, PLoS Med 2 (8): e124, 2005 или Forstmeier et al .: Обнаружение и предотвращение вероятных ложноположительных результатов – практическое руководство, Biological Reviews, 92, 4, 1941-1968, 2017.

Особый интерес для этого вопроса представляет, например: Begley, CG & Ellis, LM Разработка лекарств: повышение стандартов для доклинических исследований рака. Nature, 2012, 483, 531-533
Это Амджен, то есть фармацевтическая промышленность, жалуется на (недостаток) достоверности научных публикаций.

Идея тестирования случайных веществ до тех пор, пока вы случайно не получите статистически значимый результат, верна в упрощенной теоретической модели. В реальном мире есть несколько практических проблем с получением прибыли от такого подхода:

1. Чтобы получить одобрение , требуется нечто большее, чем «одно рандомизированное исследование». Существует три фазы клинических испытаний, и каждая фаза может включать более одного испытания, особенно последнее.
2. Клинические испытания нового препарата очень и очень дороги . Вам нужна больница для размещения субъектов и врачи для наблюдения за ними. Даже при высокой цене лекарств стоимость тестирования сотен случайных веществ будет очень высокой.
3. Клинические испытания часто сравнивают новое лекарство-кандидат с используемым в настоящее время лечением , а не с отсутствием лечения. Случайное вещество вряд ли превзойдет фактическое лечение.
4. У FDA есть собственные статистики, которые могут отличить результат случайного поиска от фактического эффекта. То же самое относится и к страховым компаниям, которые решили платить за эти новые лекарства.
5. Больной раком (или его семья) может придавать существенное значение даже небольшому увеличению шансов на улучшение. Кроме того, учитывая миллионы людей, больных раком, даже повышение эффективности на 1% означает облегчение для десятков тысяч пациентов.

Массовое тестирование веществ происходит на более ранней стадии исследования: в пробирках или на онком-мышах. Потому что они дешевы или, по крайней мере, намного дешевле, чем испытания на людях.