Я делаю выпускной экзамен по биологии в старшей школе по прогерии, и мне интересно, какой тип мутации вызывает это заболевание.
Я знаю, что ген LMNA кодирует белок «преламин А», и этот белок содержит фарнезильную группу, которую невозможно удалить (в случае прогерии). Аномальная форма (с фарнезилом, все еще прикрепленным) преламина А затем называется прогерином и присоединяется к ядерному ободу, что приводит к аномально сформированному клеточному ядру, что делает митоз невозможным.
Это структурная мутация? Что это за мутация?
Заранее спасибо.
Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда почти всегда возникает из-за мутации de novo (т.е. не унаследованной мутации) в гене ламина А ( LMNA ). Ответственная мутация представляет собой замену C на T в положении 1824. Примечательно, что это не меняет кодируемую аминокислоту, а скорее создает новый донорный сайт сплайсинга в транскрипте РНК. Когда используется этот сайт сплайсинга, это приводит к удалению информации, соответствующей примерно 50 аминокислотам внутри белка и вблизи С-конца.
Во время биогенеза нормального ламина А C-концевой мотив -CAAX распознается как сигнал изопренилирования, в данном случае фарнезилирования. Добавленная липидная группа действует как С-концевой мембранный якорь. Однако этот якорь впоследствии удаляется, когда белок протеолитически расщепляется вблизи С-конца, удаляя 15 аминокислот, включая С-концевой цистеин (к этому моменту три С-концевых остатка были обрезаны). Сайт расщепления для этой последней модификации отсутствует в ламине А HGPS, поэтому фарнезильную группу нельзя удалить. Накопление непроцессированного ламина А вызывает наблюдаемые дефекты ядерной мембраны.
Эрикссон и др. (2003)Рекуррентные точечные мутации de novo в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Природа 423: 293-298
Капелл и др. (2005) Ингибирование фарнезилирования прогерина предотвращает характерное ядерное пузырение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. проц. Натл. акад. науч. США 102: 12879-12884