Рыжие и болевые рецепторы

Я думаю, что лучше разбить этот вопрос на две части:

• Какие мутации объясняют рыжие волосы и светлую кожу у людей
• Как эти же мутации могут повлиять на ощущение боли

Варианты MC1R и рыжие волосы

Ген MC1R кодирует трансмембранный рецепторный белок ( принадлежащий к очень распространенному семейству рецепторов ), называемый рецептором меланокортина 1. У него также есть другое название, описывающее его наиболее известную роль в организме: «рецептор гормона, стимулирующего альфа-меланоциты».

Этот рецептор связывает лиганды - как агонисты, так и антагонисты - вне клетки и передает сигналы на пигмент-продуцирующие пути в меланоцитах; активация способствует выработке эумеланина (коричневого цвета) по сравнению с феомеланином (красный).

Обычные варианты MC1R представляют собой все точечные мутации , которые вызывают замену аминокислоты и снижают/нарушают нормальную функцию рецептора, т.е. мутации с потерей функции . Например, Arg151Cys, Arg160Trp, Asp294His, наиболее распространенные варианты у рыжеволосых, вероятно, возникли ~80 000 лет назад в евразийской популяции и обладают пониженной способностью активировать аденилатциклазу внутри клетки.

Как и почему одни и те же мутации могут влиять на болевые ощущения?

Генетическая связь или двойная роль MC1R?
Во-первых, возможно, что варианты MC1R связаны с мутацией в отдельном соседнем гене; двое составляют гаплотип .

На этой диаграмме мутация A может быть мутантом MC1R с рыжими волосами, а мутация B может быть каким-то другим мутантом, чувствительным к боли. В результате случайного воздействия на небольшое население группа Hg B могла, скажем, «посеять» европейское население; это означает, что две мутации наследуются вместе в этой популяции. Если два локуса расположены очень близко, их сцепление с меньшей вероятностью будет нарушено рекомбинацией.

Это очевидная возможность, когда два, казалось бы, не связанных между собой признака встречаются одновременно. Тем не менее , есть веские основания полагать, что этот случай связан с двойной ролью MC1R...

Аргументы против увязки; для двойной роли MC1R: существование множества разных гаплотипов у рыжих свидетельствует против сцепления, если этот эффект болевой чувствительности обнаруживается у всех/многих гаплотипов рыжих, а не у европейцев дикого типа MC1R.

Действительно, это исследование показывает, что европейцы с двумя мутантными вариантами MC1R (гомозигота или компаунд-гетерозигота) имеют повышенную устойчивость к боли при поражении электрическим током по сравнению с людьми с 1 или более функциональными копиями MC1R. Вторая панель показывает, что мю-опиоидный анальгетик (морфин) оказывает большее влияние на тех, у кого нет функционального MC1R. Эффект совпадает с наличием функционального MC1R, а не конкретной гаплогруппы.

MC1R также экспрессируется в области среднего мозга , ответственной за модуляцию боли. Эта область вырабатывает эндогенные опиоиды для контроля боли. Насколько я понимаю, исследователи пытаются выяснить, что именно он там делает.

Исследование, проведенное Могилом и др., предполагает, что MC1R в мозге каким-то образом противодействует ингибированию боли опиоидными рецепторами, и, таким образом, у рыжеволосых мутантов MC1R более эффективное экс/эндогенное ингибирование опиоидной боли, что уменьшает болезненную боль.

Это исследование показало, что рыжеволосые немного менее восприимчивы к болевой сенсибилизации капсаицином.

В то время как это исследование показало противоречивый результат, что рыжеволосые более чувствительны к термической боли и что лидокаин для них менее эффективен. (В этом исследовании генотип субъектов не проводился, и рыжие волосы могут быть вызваны мутациями в других генах .)

В целом количество субъектов в этих исследованиях (как людей, так и мышей) довольно мало; и наука о модуляции боли MCR кажется ранней.

Но, по крайней мере, мы можем ответить на ваш вопрос: мутации, по-видимому, ответственные за рыжие волосы и измененную чувствительность к боли, представляют собой замены аминокислот в MC1R, вызывающие варианты с потерей функции. Тот факт, что MC1R, вероятно, играет совершенно разные роли в мозге и в коже, является интересным общим моментом биологии.

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1288200/ < об эволюции мутантных вариантов MC1R.
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10403794/ <о механизме потери функции
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1736101/pdf/v042p00583.pdf <доказательства повышенной переносимости боли и большей эффективности морфина
4. http://www.scandinavianjournalpain.com/article/S1877-8860%2810%2900111-4/abstract < доказательства резистентности к гипералгезии
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1692342/ <доказательства снижения переносимости боли и меньшей эффективности лидокаина