Внутренне неупорядоченные белки (IDP) представляют собой класс белков, которые не принимают стабильной вторичной или третичной структуры в физиологических условиях in vitro, но все же выполняют биологические функции. Многие ВПЛ страдают раком, нейродегенеративными заболеваниями и диабетом, что делает их привлекательными мишенями для наркотиков. Есть ли успешные примеры этого? Существуют ли какие-либо препараты, нарушающие белок-белковые взаимодействия (где один из белков является IDP)?
IDP действительно являются привлекательными мишенями для лекарств, и в настоящее время предпринимаются усилия по разработке молекул лекарств, которые блокируют взаимодействия между неупорядоченным и структурированным белком. Однако, согласно этой относительно недавней статье , эти усилия еще не привели к появлению препарата на рынке.
В нескольких многообещающих исследованиях были показаны молекулы, подобные лекарственным средствам, которые ингибируют белок-белковые взаимодействия на основе внутреннего нарушения одного из партнеров и мишени:
онкогенный слитый белок EWS-FLI1 и РНК-хеликаза A. Обнаружена небольшая молекула, которая нацелена на неупорядоченную область EWS-FLI1, блокирует взаимодействие с геликазой и ингибирует рост саркомы Юинга .
Супрессор опухоли p53 и его интерактор Mdm2. Mdm2, связываясь с внутренне неупорядоченной областью р53, нацеливает р53 на убиквитинирование, а также вызывает его транспорт из ядра. Были обнаружены многообещающие небольшие молекулы , которые связываются с Mdm2 и тем самым блокируют его взаимодействие с p53.
Онкобелок c-Myc и взаимодействие с его партнером белком Max. Это исследование демонстрирует две небольшие молекулы, которые связываются с c-Myc и стабилизируют его неупорядоченную конформацию, что ингибирует его взаимодействие с белком Max.
Проблема нацеливания белок-белковых взаимодействий для терапии в значительной степени связана с тем фактом, что поверхности контакта белок-белок намного больше, чем поверхности, участвующие во взаимодействиях белок-малые молекулы (1500–3000 Å 2 и (300–1000 Å 2 , соответственно) [2] .Они часто плоские и не имеют определенного кармана для связывания.Кроме того, IDP часто не связывают естественные малые лиганды, которые могли бы служить отправными точками при разработке лекарств.
Вы можете найти этот документ полезным:
Metallo SJ, Внутренне неупорядоченные белки являются потенциальными мишенями для лекарств , Curr Opin Chem Biol. 2010 14(4): 481–488.
Кстати: полный список неупорядоченных белков и областей, составленный вручную, можно найти в базе данных белковых расстройств .
Я работаю над этой проблемой уже довольно давно и считаю, что получение конкретной привязки — это реальная проблема с IDR. Кроме того, поскольку эти области не вносят вклад в структуру ядра белка, остатки менее консервативны (более склонны к мутациям). Таким образом, в случае развития белков, способствующих лекарственной устойчивости, это становится узким местом.
Я проделал некоторую работу по ВПЛ как потенциальным мишеням для лекарств: Раскрытие потенциала внутренне неупорядоченных белков в качестве мишеней для лекарств: применение к микобактериям туберкулеза .
Но эта концепция была хорошо воспринята даже традиционными структурными биологами.
Как следует из статьи, моя работа сосредоточена на микобактериях туберкулеза . Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) увеличили заболеваемость туберкулезом не только в развивающихся, но и в развитых странах. Лекарственная устойчивость была связана с белками (в основном теми, которые участвуют в транспорте и обмене веществ), которые помогли этому патогену стать устойчивым к препаратам первого ряда или более. Я называю такие белки «белками, ассоциированными с лекарственной устойчивостью».
Гергана Вандова