Как компьютерные предсказания о сворачивании белка могут быть проверены с помощью вычислений?

Обзор

Моделирование развивалось семимильными шагами за последнее десятилетие или около того, и во многих случаях выступало иногда как жизнеспособная и недорогая замена экспериментальным структурам.

Как вы узнаете, когда у вас все получится?

В конечном счете, все еще нужны экспериментальные данные , чтобы знать, когда модель, сгенерированная in silico , верна. Но есть способы оценить модель на предмет того, насколько она верна.

Есть ли какой-нибудь способ проверить in silico, что вы нашли законную/правильную структуру белка?

Существует множество способов оценки и проверки ваших моделей. Каждый метод говорит вам что-то немного другое о достоинствах или недостатках вашей структурной модели. Некоторые из них предназначены для того, чтобы отсеивать явно ужасные модели, а некоторые позволяют вам точно определить, где ваша модель выглядит точной или неточной.

MODELLER Верификация результатов моделирования гомологии «на лету».

Я больше всего знаком с модельером для моделирования гомологии. Доступно и другое программное обеспечение, каждое из которых оценивается CASP каждые два года, начиная с 1994 года.

В гомологическом моделировании есть 3 общие системы оценки, которые можно использовать для оценки биохимической жизнеспособности модели. В этом письме рассказывается, когда использовать каждый из них. Мой ответ расширяется и объясняет немного больше.

molpdf — целевая функция Modeller. Обсуждаемый здесь GA341 получен из Z-показателя (рассчитанного с использованием статистической потенциальной функции), который представляет собой идентичность последовательности мишень-шаблон и меру структурной компактности. DOPE — это более современный метод, впервые опубликованный в 2006 году, и он больше соответствует «биологической жизнеспособности». Из публикации :

DOPE основан на улучшенном эталонном состоянии, которое соответствует невзаимодействующим атомам в однородной сфере с радиусом, зависящим от исходной структуры образца; таким образом, это объясняет конечную и сферическую форму нативных структур.

Что использовать, зависит от того, что вы хотите делать с моделью, но из этих трех оценок DOPE является наиболее надежным при отделении моделей, подобных нативным, от «приманок». DOPE обычно является отправной точкой для выяснения того, какие модели могут быть правильными, а какие — просто мусором.

Примечание. Если вы используете Rosetta, то у них будут эквиваленты, или вы можете запускать сгенерированные модели с помощью этих методов. Если вы используете SWISS MODEL , которая поставляется с собственными методами проверки черного ящика, но вы все равно можете экспортировать модель для дальнейшей проверки.

Проверка общей модели на экспериментальных данных.

Дальнейшей проверкой методов моделирования гомологии или других структурных моделей является ProSA . ProSA обеспечивает отличное визуальное представление того, где находится z-значение среди реальных кристаллов и структур ЯМР. Вероятно, есть и другие, выполняющие аналогичные функции, но это моя личная попытка понять, где находится моя структура среди экспериментально собранных структур.

Чувствительный остаток путем проверки остатка.

Хотя вышеупомянутые методы исследуют каждый остаток, они обычно выводят общий балл. Остаток по остаточным баллам также доступен и требует тщательной интерпретации. Например, если вы анализируете каталитическую активность, область петель на поверхности, которая имеет плохие оценки, может не быть проблемой, но центральный каталитический остаток, который имеет плохие оценки, делает модель бесполезной. Это означает, что только потому, что ваша модель имеет хороший (более низкий) общий балл DOPE, чем другая модель, не означает, что она обязательно является более точной моделью для того, что вас интересует.

Существует множество чувствительных систем оценки моделирования. Некоторыми из них являются XdVal, MTZdump , знаменитый, хотя и старый метод построения графиков Рамачандрана , pdbU , pdbSNAFU , PROCHECK , Verify3D и ERRAT , и это лишь некоторые из них. У каждого есть место при проверке правильности вашей модели.

На данный момент это должно быть проверено экспериментально.

В этой исследовательской работе foldit они используют программное обеспечение и пользовательский ввод для разработки, по сути, улучшенной версии встречающегося в природе белка, но затем они физически создают свой новый белок и определяют его структуру экспериментально, используя рентгеновскую кристаллографию. В целом, они используют много проб и ошибок http://homes.cs.washington.edu/~zoran/foldit-nbt-2012.pdf .

Подобные проекты направлены на то, чтобы определить структуру белка по его аминокислотной последовательности in silico . Как только мы достигнем этой способности, это будет революционно. Однако это очень сложно, потому что для точных предсказаний потребовалось бы использование квантовой механики, что чрезвычайно сложно смоделировать с помощью вычислений. В этих проектах используются короткие пути для решения этой проблемы, поэтому их результаты не очень точны, но они могут быть достаточно точными, чтобы быть полезными, как показано в этой статье.