Как мембранные белки находят свои целевые местоположения?

Это большой вопрос. Исчерпывающий ответ выходит за рамки ответа на таком форуме. Я резюмирую все, что могу, но если вы действительно заинтересованы в этом, вам следует ознакомиться с некоторыми работами Рэнди Шекмана и Тома Рапопорта , которые проделали большую новаторскую работу в этой области и имеют статьи из более чем двух десятилетия назад на веб-сайтах своих лабораторий. Я буду говорить о мембранных белках в целом, но я не уверен, каково конкретное состояние поля для Na+-каналов, поэтому я не могу слишком подробно комментировать этот конкретный случай. Многие детали процессов, о которых я упомяну, все еще являются областями активных исследований, поэтому я постараюсь в основном придерживаться того, что было хорошо охарактеризовано (насколько мне известно).

Переформулируя проблему, белки обычно синтезируются в просвете эндоплазматического ретикулума , который представляет собой водную среду, сходную с цитозолем во многих (но не во всех) отношениях. Однако мембранные белки, неустойчивые в водной среде, должны:

1) Найдите путь из просвета ЭПР в мембрану.
2) Попасть из ER в правильную мембрану, чтобы они могли выполнять свою клеточную функцию.

Мы начнем с шага 1, но ключом к обоим является важный, но часто недооцениваемый аспект биологии белка, называемый сигнальным пептидом . Сигнальный пептид представляет собой просто N-концевую последовательность аминокислот, которая предшествует тому, что мы обычно считаем началом зрелого белка. Он относительно короткий, обычно всего около 30 аминокислот в длину. Он отщепляется от зрелого белка протеазой, как только белок свернут и находится в мембране. До этого времени сигнальный пептид служит молекулярным маркером, указывающим, куда должен двигаться зарождающийся белок и как с ним следует обращаться. Неудивительно, что существует множество различных сигнальных пептидов, выполняющих несколько функций, и они используются не только для мембранных белков.

Допустим, мы находимся в просвете ЭПР и имеем некоторую мРНК, кодирующую мембранный белок, предназначенный для плазматической мембраны. Первые аминокислоты, которые выходят из рибосомы, представляют собой сигнальную последовательность, в данном случае специфическую сигнальную последовательность, указывающую, что это должен быть белок плазматической мембраны. Как только сигнальная последовательность выходит из рибосомы, она распознается рибонуклеопротеиновым комплексом (то есть комплексом РНК и белка), называемым частицей распознавания сигнала . Как только SRP связывается с сигнальным пептидом, трансляция останавливается, и весь комплекс перемещается к мембране ER, где он образует комплекс с другим большим белковым комплексом, называемым транслоконом .. Я не могу вдаваться в тонкости этих комплексов и их функций только в этом ответе, но простое описание состоит в том, что транслокон содержит АТФазу, которая может вставлять мембранный белок в мембрану ER по мере его трансляции с правильной ориентацией. Гидролиз АТФ обеспечивает энергию для перемещения появляющейся полипептидной цепи в гидрофобную мембрану, где шапероны помогают ей складываться. Этот процесс частично обусловлен распознаванием гидрофобных трансмембранных областей белков транслоконом. Он также может перемещать растворимые цитозольные белки через мембрану с помощью аналогичного механизма.

Теперь, когда белок перемещен, пептидаза отщепит от белка сигнальную последовательность. Отсюда в дело вступят сигналы сортировки. Как правило, это простые мотивы последовательности в первом трансмембранном домене, которые действуют подобно сигнальной последовательности, но не расщепляются . Однако в некоторых случаях сигналами сортировки могут быть и участки пептида по всему белку .

Эти мотивы последовательности будут распознаваться механизмом переноса клеток. Не вдаваясь в подробности, белки будут собираться в везикулы и транспортироваться в другие органеллы. Обычно первой остановкой белков является аппарат Гольджи ., где обычно происходят многие посттрансляционные модификации, такие как гликозилирование. Я биохимик, а не клеточный биолог, поэтому я не достаточно компетентен, чтобы вдаваться в подробности субклеточной торговли. Достаточно сказать, что как только процессинг белка в аппарате Гольджи завершится, он будет транспортироваться в другие органеллы, такие как плазматическая мембрана, с помощью везикулярного транспорта, как и раньше. Насколько я понимаю, белок будет отсортирован в соответствующие везикулы на основе его сигналов сортировки, а также других маркеров (в некоторых случаях определенные посттрансляционные модификации определенных белков могут влиять на его перенос). Везикулы распознают надлежащую мембрану назначения частично по липидному составу этой мембраны. Например,фосфоинозитиды оказывают сильное влияние на перенос мембран , и многие мембраны можно отличить по их фосфоинозитидной сигнатуре.

Во всяком случае, это очень общий обзор ответа на ваш вопрос. Мне жаль, что я не могу слишком подробно комментировать тонкости сотового трафика, у меня недостаточно опыта, чтобы просмотреть эту литературу достаточно быстро, чтобы ответить на ваш вопрос в разумные сроки. Я надеюсь, что это поможет вам указать правильное направление, и удачи!

Является ли активный транспорт ответом? Со специальными сигнальными и взаимодействующими пептидами внутри белка белки могут быть нацелены на различные сублокации. Если вам интересно, как Na+-каналы накапливаются в AIS, прочитайте, например, Gasser et al. 2012, это очень хорошая статья, которая показывает, что мотив связывания анкирина достаточен для кластеризации каналов Na+ в AIS.