Достаточно ли нокаута MHC1 для предотвращения отторжения трансплантата?

Несколько дней назад я прочитал о свиньях с нокаутом MHC1 для исследований по трансплантации органов. Мне просто интересно, достаточно ли нокаутировать MHC1 у донора (скажем, того же вида, от свиньи к свинье) для успешной трансплантации?

Я понимаю, что кто-то без MHC1 более чувствителен к вирусам, раку, к NK и прочему. Но исследуемые свиньи жили нормально, поэтому теоретически можно иметь нокаут MHC1 и выжить. Но достаточно ли этого для успешной трансплантации от одной свиньи (донора с нокаутом) к другой (полностью здоровой, нормальной свинке)?

Ответы (1)

Нет, несоответствие MHCII также может привести к отторжению трансплантата, хотя и через другие механизмы. CD8+ T-клетки (которые распознают класс I) могут активироваться и напрямую убивать донорские клетки*, а некоторые подтипы NK могут обнаруживать отсутствие собственного MHCI и также вызывать гибель клеток.

Несовпадение MHCII на антигенпрезентирующих клетках (АРС), принесенных в ткань, может активировать CD4+ (хелперные) Т-клетки, которые не убивают напрямую. Однако они могут секретировать большое количество провоспалительных цитокинов, которые создают в целом враждебную среду, а также могут активировать В-клетки для выработки антител против второстепенных локусов гистосовместимости.

Что касается вашего другого вопроса, полное отсутствие MHCI было бы очень тяжелым для животного в дикой природе, но в лабораторных условиях, где с патогенами можно справиться немного больше, это не имеет большого значения. По той же причине мы можем оставить в живых мышей с выраженными иммунологическими дефицитами, в то время как люди с такими же дефектами были бы обречены.

А как насчет MHCII? Это не на органе. Также вы говорите об «отсутствии собственного MHCI, а также о гибели клеток», но это не вопрос. Также это неправильно, потому что свиньи живут хорошо.
Довольно ехидно говорить: «Вы ошибаетесь, они хорошо живут», даже не связав документ, показывающий это. Без документа мы не знаем, как далеко за ними наблюдали, какие режимы иммуносупрессии им могли назначать (или какая предварительная обработка органа и т. д.), или насколько близкородственными были свиньи. Все эти и многие другие факторы могут повлиять на вероятность отторжения трансплантата. Кроме того, органы почти наверняка имеют MHCII на резидентных миелоидных клетках. Вторгшиеся миелоидные клетки также будут иметь MHCII и потенциально могут инициировать адаптивный ответ против трансплантата.
@VGranin - вы правы, MHCII не находится в клетках ткани органа, но трудно удалить все APC из трансплантата. Современные протоколы трансплантации помогают удалить некоторые из них, но это не на 100%. Вы спросили об использовании нокаутов MHCI в качестве доноров, я говорю, что орган, в котором полностью отсутствует MHCI, может стать мишенью для NK-клеток.
Что касается части MHCI - вы спрашивали об использовании животных MHCI в качестве доноров. Я говорю, что недостаток MHCI в донорской ткани может привести к тому, что она станет мишенью для NK-клеток. Не уверен, что вы подразумеваете под "это неправильно, потому что свиньи живут хорошо". Не могли бы вы уточнить (и, как упоминал @InactionPotential, ссылку на рассматриваемое исследование)?
Это интересная статья, но есть некоторые ограничения для вашего понимания: они живут хорошо. В документе говорится, что на момент публикации им было 7 месяцев. В нем не указано, где они хранятся, но, вероятно, в строго контролируемом исследовательском центре. Для сравнения, в нашем учреждении мы держим несколько штаммов иммунодефицитных мышей, которые не продержались бы и недели на улице. Они подвержены меньшему риску серьезной инфекции, чем обычные фермерские/дикие свиньи.
Кроме того, что касается уничтожения NK-клеток и отсутствия MHC-I: NK-клетки проходят процесс созревания до так называемого «лицензированного фенотипа» (лицензия на уничтожение, ха-ха). Незрелые NK-клетки плохо способны/не способны убивать другие клетки. Созревание в эффективного киллера включает в себя процесс, который требует экспрессии MHC-I (на основе многочисленных исследований на мышах, скорее всего, здесь применимо). У животных, у которых нет MHC-I, NK-клетки, вероятно, никогда не разовьют способность убивать MHC-I-отрицательные клетки. Таким образом, они защищены от своих собственных NK-клеток, но лицензированные чужеродные NK-клетки (как в трансплантате) все равно могут их убить.
@InactionPotential ... Хорошо, но это не измеряет, насколько хорошо живет 100% нокаутированная свинья MHC1. Интересна только трансплантация печени, например, с нокаутом MHC1 полностью здоровой свинье. Значит, NK здоровой свиньи будут атаковать печень, потому что в ней нет MHC1? Но не будет ли он лучше иностранных MHC1, которые есть у нас сейчас в трансплантатах?
Достаточно ли нокаута MHC1 для предотвращения отторжения трансплантата?
СпросиСетьПолитика конфиденциальности1y, 0v