ВИЧ и эффективность смеси ингибиторов по сравнению с одним ингибитором

Ваш ответ правильный. ВИЧ-1 кодирует одну гомодимерную аспарагиновую протеазу , каждый мономер которой содержит классический мотив Asp-Thr-Gly , а активный сайт димера формируется из двух мономерных активных сайтов, образующих щель, в которой происходит протеолиз. В нем вода действует как нуклеофил в сочетании с остатком аспарагиновой кислоты, гидролизуя пептидную связь в белке-мишени.

^{WikiMedia: механизм аспартилпротеазы.png}

Некоторые белки ВИЧ-1 синтезируются в виде полипротеинов, и протеаза необходима для их расщепления в соответствующих местах, чтобы они могли принять свои зрелые формы. Это очень важно, потому что без этих событий расщепления ВИЧ-1 не может завершить свой цикл репликации и поэтому становится неинфекционным.

^{WikiMedia: HIV-replication-cycle.svg}

Ингибиторы протеазы действуют, «застревая» в щели связывания, скрывая аспартат и предотвращая связывание белков-мишеней. Однако эти низкомолекулярные ингибиторы очень специфичны к ВИЧ-1 и аминокислотным остаткам, которые составляют расщелину связывания, в противном случае они потенциально могли бы ингибировать одну или несколько из многих аспартилпротеаз, которые наш организм вырабатывает естественным образом. Хотя маловероятно, что деструктивная мутация в мотиве Asp-Thr-Gly может привести к репликационно-компетентному вирусу, другие, более консервативные мутации могут происходить в расщелине связывания, которые все еще позволяют мишени связываться и расщепляться. Однако, в зависимости от того, какой именно ингибитор протеазы используется, одной мутации, даже если она консервативна, может быть достаточно, чтобы резко снизить уровень ингибитора. эффективность связывания и позволяют протеазе сохранять часть или всю свою функциональную способность. Вот почему используются коктейли ингибиторов: связывание каждого из них зависит от разных аминокислот, поэтому, если в какой-то момент возникают мутации, которые действительно влияют на активность одного ингибитора, другие могут оставаться незатронутыми. С точки зрения эволюции, ингибиторы оказывают на вирус огромное давление отбора, что в сочетании с естественным «неряшливым» процессом репликации ВИЧ-1 приводит к появлению мутантов в относительно короткие периоды времени.

В адаптивной иммунной системе есть два типа эпитопов : те, которые распознаются антителами и В-клетками , и те, которые распознаются Т-клетками, когда они представлены в контексте MHC . Эпитопы антител обычно обнаруживаются на поверхности патогена или пораженной патогеном клетки (если говорить в контексте инфекционных заболеваний), в виде белков или других соединений, способных вызывать иммунный ответ, которые находятся только полностью внутри патогена или инфицированной ячейка недоступна для привязки. С другой стороны, эпитопы Т-клеток представляют собой линейные пептидные фрагменты (а иногда и другие молекулы, такие как гликолипиды), генерируемые внутренним процессингом .в антиген-представляющей клетке и, как правило, хорошо репрезентативны для всего содержимого клетки, нативного и чужеродного. Нативные эпитопы обычно не вызывают иммунных ответов — когда они это делают, возникает аутоиммунитет. Чужеродные эпитопы распознаются циркулирующими Т-клетками и помогают инициировать иммунный ответ против инфицированных клеток. (Кстати, поскольку ВИЧ-1 заражает подмножество Т-клеток, для них это способ избежать обнаружения иммунной системой). Мутации в протеазном белке могут влиять на некоторые из эпитопов, которые он продуцирует, но эти мутации с такой же вероятностью увеличивают видимость для иммунной системы, как и уменьшают ее, поэтому в целом нет ни выигрыша, ни проигрыша.

Согласно википедии :

Ингибиторы протеазы ВИЧ представляют собой пептидоподобные химические вещества, которые конкурентно ингибируют действие аспартилпротеазы вируса. Эти препараты предотвращают протеолитическое расщепление полипротеинов Gag и Pol ВИЧ, которые включают важные структурные и ферментативные компоненты вируса. Это предотвращает превращение частиц ВИЧ в их зрелую инфекционную форму.

Конкурентное ингибирование означает, что оно лишь замедляет преобразование, но не останавливает его. В случае создания вируса речь идет о многоступенчатом процессе. Используя несколько ингибиторов, мы замедляем несколько этапов этого процесса. Так что это намного эффективнее, чем просто использовать один ингибитор для замедления только одного шага в процессе...