Как узнать, верны ли результаты проекта Folding@Home?

Некоторые из нас участвуют в проекте Folding@Home , тратя время, деньги и ресурсы.

Хотелось бы узнать ответ на два основных вопроса:

  1. Как мы узнаем, что складываем его правильно? Я имею в виду, что эти модели используются в складных расчетах. Возможно ли, что через десятилетие мы обнаружим, что все эти результаты ничтожны?
  2. Есть ли у нас пример того, что эти расчеты применялись где-либо практически?
ссылка на реддит довольно интересная. Очевидно, есть кто-то, кто использовал результаты F@H для реальной разработки лекарств.

Ответы (3)

in silico моделирование чего-либо в биологии является активной областью исследований. Это очень полезно для предсказаний и выдвижения гипотез, но любые выводы необходимо подтверждать экспериментально.

С веб-сайта Folding@Home :

Folding@home был успешным. В 2000-2001 годах мы свернули несколько небольших и быстро сворачивающихся белков с экспериментальной проверкой нашего метода. Сейчас мы работаем над дальнейшим развитием нашего метода и применением его к более сложным и интересным белкам, а также вопросам фолдинга и неправильного фолдинга белков. С тех пор (2002–2006) Folding@home изучал более сложные белки, сообщая о сворачивании многих белков в микросекундном масштабе, включая BBA5, головной убор злодея, Trp Cage и другие. В 2007 году мы преодолели миллисекундную веху, смоделировав белок NTL9, и 10-миллисекундный барьер в 2010 году с помощью ACBP.

Совсем недавно (с 2006 г. по настоящее время) мы приложили много усилий для изучения белков, имеющих отношение к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера и Хантингтона. Вы можете узнать больше о наших результатах и ​​научных достижениях, прошедших экспертную оценку, на нашей странице статей.

Как они говорят, вы должны проверить их исследовательский вклад , чтобы узнать, как это применяется на практике.

Вас также может заинтересовать эта статья в связи с наукой и перспективами прогнозирования сворачивания белков: Bowman GR, Voelz VA, Pande VS. 2011. Укрощение сложности фолдинга белков. Curr Opin Struct Biol 21(1):4-11 . По крайней мере, попробуйте прочитать заключение для менее технического обзора.

В ближайшие годы проведение количественных сравнений между теорией и экспериментом должно еще больше углубить наше понимание таких процессов, как складывание, и позволить нам усовершенствовать методологии моделирования и параметризации.
Заглядывая в будущее, это, возможно, будет в применении этих знаний к многочисленным связанным проблемам, таким как неправильная укладка белка (относится к многочисленным заболеваниям [2]) и динамика белка, связанная с функцией (например, ферментативной активностью [74]), где достижения в области фолдинга белков будут продолжать приносить понимание и влияние на многие годы вперед.
Это из «Укрощение сложности сворачивания белков». первая цитата говорит об улучшении моделирования MD, означает ли это, что сворачивание, которое мы делаем сейчас, будет отклонено из-за более точных методов?
Вторая цитата - это то, что я задал в своем исходном вопросе, где применялись знания? Я хотел бы увидеть исследование лечения любого заболевания, которое было бы основано на складывающихся данных, а затем проверено другими способами.
Вклад в исследования - я не читал все 118 статей, но похоже, что они в основном способствовали моделированию. что-то вроде "давай складываем, чтобы лучше складывать", это не тот результат, который я ожидаю от проекта такого масштаба

Я постараюсь ответить на ваш вопрос напрямую.

  1. Как мы узнаем, правильно ли мы сложим его?

    О. Если вас интересует только конечный результат складывания — трехмерная структура, то это подмножество задачи складывания, называемое прогнозированием структуры (только на основе последовательности).

    а. Мы можем проверить структуру экспериментально, определив трехмерные структуры с помощью ЯМР или кристаллографии. На самом деле, в конкурсе CASP не учитываются вновь решенные структуры, и мы видим, какой алгоритм наиболее близок к экспериментальной структуре.

    б. Основываясь на гипотезе Анфинсена , мы можем рассчитать свободную энергию сворачивания, и структура, имеющая наименьшую энергию среди сборок, вероятно (но не обязательно) находится в свернутом состоянии.

    Б. Если вас также интересует, как именно складывается белок, включая скорость его сворачивания, вероятные промежуточные продукты и т. д.:

    а. Вы можете экспериментально определить скорость складывания, хотя расчетная скорость складывания часто отличается на несколько порядков.

    б. Некоторые взаимодействия, особенно ненативные взаимодействия (также известные как взаимодействия между аминокислотами, которые наблюдаются только во время сворачивания, но не в конечной свернутой структуре), могут быть проверены с помощью тщательно спланированного эксперимента ЯМР.

1б. Да, это возможно. Настройка силовых констант и силового поля в молекулярной динамике (МД) (основной механизм Folding@Home) таким образом, чтобы расчеты сходились к согласованным и разумным результатам, не является тривиальной задачей.

  1. Если вы имеете в виду метод расчета, то да, МД имеет широкий спектр применения вне области фолдинга белков. Помимо улучшения алгоритма МД и необходимой аппроксимации, это также способствует некоторым улучшениям в вычислениях на более специализированном оборудовании, например, графическом процессоре и программируемом массиве.

2б. Если вы имеете в виду конец продукта модели вычислений, то, вероятно, нет, но один пример был близок к этому . Модель, определенная чисто вычислительным путем (также известная как ab initio), хотя и не столь полезная, как экспериментальная структура, была достаточно близкой, чтобы облегчить экспериментальное определение этой структуры (с помощью метода, называемого молекулярной заменой в рентгеновской кристаллографии).

Определенная складка пептидной цепочки может быть подтверждена или исключена, если доступны другие экспериментальные данные. Некоторые другие методы определения структуры белка включают рентгеновскую кристаллографию (требуется чистый белок, который будет кристаллизоваться) и анализ отдельных частиц .

Как я понимаю, кристаллография довольно сложна и дорога, сколько симуляций было проверено с помощью кристаллографии, чтобы доказать ее правильность?
Это не совсем моя область, но существуют базы данных белковых структур с аннотациями для каждой структуры, как она была получена.
Как узнать, верны ли результаты проекта Folding@Home?
СпросиСетьПолитика конфиденциальности1y, 0v