У меня есть рентгеновская структура фермента, в котором сообщается об активности небольшой молекулы. Эта активность довольно низкая, так как это не нативный субстрат.
Я могу запустить молекулярное моделирование (например, с помощью DOCK ), чтобы оценить поведение фермента при связывании с различными соединениями. Однако то, что я хотел бы сделать, это видоизменить связывающий карман, чтобы он лучше связывал интересующую меня небольшую молекулу.
Изучение всех возможных аминокислотных замен слишком затратно в вычислительном отношении, поэтому мне интересно, были ли разработаны более разумные способы решения этой проблемы.
Может ли кто-нибудь указать мне в правильном направлении? Я искал Google, но не могу найти прямой ответ
Вы можете попробовать эволюционный алгоритм. Если вы можете быстро оценить аффинность связывания, вы можете инициализировать набор копий вашего белка, но со случайными мутациями. Вы можете назначить им оценку пригодности на основе сходства привязки. Те, что имеют наивысшее сродство, вы реплицируете снова с некоторой вероятностью мутации каждой аминокислоты, и вы продолжаете воспроизводить столько поколений, сколько вам нужно. Если вы правильно определите свои параметры (скорость мутаций, размер популяции и т. д.), вы сможете легко оптимизировать привязку, ничего не зная априори о различных сайтах. По этому поводу есть много литературы, я предлагаю вам выполнить быстрый поиск в Google по направленной эволюции или эволюционным алгоритмам для оптимизации сродства связывания.
Документ об эволюции in silico для оптимизации связывания белок-белок
канадец
Далай