Каковы молекулярные различия между холестерином ЛПВП и ЛПНП?

Прежде всего, следует уточнить, что не существует таких понятий, как «холестерин ЛПВП» и «холестерин ЛПНП» . В то же время не существует таких понятий, как «хороший холестерин» и «плохой холестерин» : холестерин — это всего лишь одна молекула с такой химической структурой.

О чем обычно сообщают анализы крови, так это о HDL-C и LDL-C, то есть о количестве холестерина в HDL или LDL соответственно (опять же, холестерин всегда является одной и той же молекулой, будь то в HDL или в LDL).

ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и ЛПНП (липопротеины низкой плотности) представляют собой липопротеины , агрегаты белков и липидов, которые могут нести, среди прочего, холестерин. Существует 5 основных типов липопротеинов, называемых хиломикронами , ЛПОНП , ЛПНП , ЛПНП и ЛПВП , которые различаются по размеру, плотности и белкам, из которых они состоят.

Основной функцией липопротеинов является перенос липидов (=жиров) по всему организму в крови. Проблема в том, что липиды не растворяются в воде (попробуйте налить немного масла в стакан воды) и кровь в основном состоит из воды. Липопротеины, с другой стороны, имеют гидрофильную («любящую воду») внешнюю часть и липофильную («любящую жир») внутреннюю часть, например:

На рисунке «шарики» представляют собой белки, называемые апопротеинами, а буквы «С» представляют собой холестерин и триглицериды Т, которые оба являются липидами. Как видите, все жиры находятся внутри липопротеинов, но внешние, будучи растворимыми в воде, легко растворяются в крови.

Биохимия липопротеинов довольно сложна, и я не буду здесь вдаваться в подробности (но, пожалуйста, оставьте комментарий, если вам нужны дополнительные объяснения), но для упрощения:

• ЛПВП переносят липиды с периферии обратно в печень.
• ЛПНП переносят липиды из печени на периферию

Здесь очень важно отметить, что липиды являются физиологически важной частью нашего организма. Все клетки в нашем организме содержат липиды: мембрана каждой клетки в организме состоит из липидов (называемых фосфолипидами), а также содержит холестерин. На самом деле, холестерин чрезвычайно важен для правильного функционирования организма , так как, например, он используется в качестве основы для производства многих гормонов (так называемых стероидных гормонов, таких как эстроген, прогестерон, кортизол, тестостерон и т. д.).

Однако слишком высокий уровень липидов, особенно холестерина, не приносит пользы, поскольку высокий уровень холестерина на самом деле связан со многими сердечно-сосудистыми заболеваниями, о которых мы много слышим в наши дни.

Итак, поскольку ЛПВП имеют тенденцию удалять липиды из кровообращения и возвращать их обратно в печень, их можно рассматривать как своего рода «очистители», удаляющие лишний холестерин из кровообращения.

Ваш вопрос касается молекулярных различий между ЛПНП и ЛПВП.

То, как вы формулируете вопрос о различиях на молекулярном уровне, привлекает внимание к тому удивительному факту, что молекулярная структура не так уж отличается, как вы можете предположить из-за больших различий в физиологических функциях. Ваш вопрос актуален, поскольку в учебниках указывается разное содержание холестерина, триглицеридов и белков, но не уточняются различия в структуре, например, «молекулярных маркеров ЛПНП». Подобно различным классам антител (IgM, IgG, IgA...) структура всех транспортных липопротеинов очень похожа.

И наоборот, чтобы проиллюстрировать, слово «хиломикроны» может ввести в заблуждение, считая их «мицеллами» или очень отличными от тех липопротеинов, которые называются ЛПВП, ЛПНП, ЛПНП и ЛПОНП. Однако они также принадлежат к классу липопротеинов, функцией которых является транспорт липидов, и они более похожи по молекулярной структуре, как следует из маркировки.

Интересно, что аналогичный вопрос о Stackexchange Chemics был отнесен к вашему вопросу. Это может проиллюстрировать вышеизложенное: любые существенные различия не связаны ни с нагрузкой липопротеинов, ни с их различиями в покровных или сердцевинных белках (которые существуют), но любое различие связано с биологией, что, по иронии судьбы, в значительной степени соответствует «маркировке». : какой липопротеин, в отличие от другого, происходит из какого органа, какой адресуется и выгружается в какие клетки-мишени.

Подводя итог: различия — это не различия в нагрузке или оболочке, а различия в передаче и приеме сигналов, которые, как выясняется, являются различиями аполипопротеинов.

Таким образом, лиганд на LDL к

«ЛПНП-рецептор»

ключевое отличие "буквально",

что замечательно отражает тот факт, что лиганд ЛПНП на молекулах ЛПНП является самым большим известным белком, называемым

Апо Б-100.

Отвечая на ваш вопрос: именно экспрессия белка Аро В-100 отличает ЛПНП от ЛПВП на молекулярном уровне в отношении патогенности.

И наоборот, белок апоА-I можно считать отличительной чертой ЛПВП (см., например, цитату ниже, Verghese et al.)

Более того, может удивить тот факт, что не существует одной и той же молекулы ЛПВП или ЛПНП, оба термина обозначают классы белков; кажется, что ни один «холестерин ЛПНП» не похож на любой другой «холестерин ЛПНП». См., например, Kontush et al., 2014 Structure of HDL: Particle Subclasses and Molecular Components.

Важной особенностью этих белков являются их белки-лиганды рецепторов.

Снижение регуляции рецепторов ЛПНП является ключевой причиной атеросклероза (другие пагубные эффекты холестерина неизвестны).

Из Nobelprize.org «Браун и Гольдштейн обнаружили, что основным механизмом тяжелой наследственной семейной гиперхолестеринемии является полное или частичное отсутствие функциональных рецепторов ЛПНП. У нормальных людей потребление пищевого холестерина ингибирует собственный синтез холестерина клетками. Как следствие, количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижается. Это приводит к повышению уровня холестерина в крови, который впоследствии может накапливаться в стенке артерий, вызывая атеросклероз и, в конечном итоге, сердечный приступ или инсульт».

Обратите внимание, что наследственное заболевание — не единственная причина подавления ЛПНП-Р: «Рецепторы ЛПНП подавляются повышенным клеточным холестерином, чтобы предотвратить накопление стеролов, что характерно для клеток при атеросклеротических поражениях». Из: Биохимия липидов, липопротеинов и мембран (шестое издание), 2016 г.

То, как вы ставите свой вопрос, обращает внимание на тот факт, что не происходит соответствующего подавления рецептора ЛПВП.

Поиск в Википедии по запросу «HDL-рецептор» приводит к выводу: «Страница «HDL-рецептор» не существует». Надо полагать, не зря известно, что лауреаты Нобелевской премии Гольдштейн и Браун открыли целое семейство так называемых « мусорных рецепторов ».

Что произойдет, если рецепторы ЛПВП будут подавлены (для сравнения с подавлением ЛПНП)?

Тогда «молекулярная разница» кажется удивительно неясной: и ЛПВП, и ЛПНП действительно несут холестерин (это одна и та же молекула и в ЛПВП, и в ЛПНП). Если слишком много ЛПНП приводит к отложению холестерина, такое же отложение может быть сделано («слишком много») ЛПВП - в этом отношении ваш вопрос действителен. Понижающая регуляция рецептора отличает ЛПНП от ЛПВП.

Есть один ответ на связанный вопрос на Stackexchange, который, кажется, точно соответствует отличительной роли Apo B100, цитата: «Поскольку ЛПНП содержит только белок ApoB, его труднее распознать. Таким образом, больше ЛПНП задерживается в кровь.», с дальнейшим указанием на патологические последствия. Если бы существовал какой-либо (отличительный) молекулярный механизм, отличный от передачи сигналов Apo-белком, предположительно защищающий транспортируемые липиды от окисления или деградации, он был бы упомянут. Apo-B100 имеет значение.

Существенной молекулярной особенностью ЛПНП является лиганд-рецептор-ЛПНП Аро В-100, который связывается с рецепторами-ЛПНП (на клетках жировой ткани) в отличие от лиганда-рецептора-ЛПВП к рецептору-ЛПВП (на клетках печени, как ни удивительно, однако , а не только на клетках печени) - последний известен как «рецептор-мусорщик класса B типа I».

который почти не упоминается в Википедии (правда, не проводя интенсивных поисков: в литературе не должно быть никаких дискуссий или даже упоминаний о подавлении регуляции, вызывающем распространенное заболевание, см. Rigotti et al. , 1997, Целевая мутация в мышином гене, кодирующем рецептор липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) класса B типа I раскрывает его ключевую роль в метаболизме ЛПВП: «(...) гиперэкспрессия в печени резко снижает уровень ЛПВП в плазме». Предположительно, не происходит подавления рецептора ЛПВП, которое соответствовало бы подавлению рецептора ЛПНП.

О Apo B-100 как отличительном молекулярном маркере см., например, Encyclopedia Britannica :

«ЛПНП содержит один апопротеин и является основным переносчиком холестерина в периферические ткани как в виде свободного стерола, так и в виде сложных эфиров. Выделение липидного содержимого этого комплекса требует распознавания апопротеина ЛПНП B-100 рецептором, расположенным на Поверхность клеток-реципиентов Когда белок связывается с рецептором, комплекс рецептор-ЛПНП поглощается клеткой в ​​процессе, известном как эндоцитоз. кислоты, которые используются для синтеза новых белков или метаболизируются в качестве источника энергии. Выяснение процесса клеточного поглощения ЛПНП Майклом Брауном и Джозефом Гольдштейном принесло им Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1985 году».

Есть еще один аспект вашего вопроса в контексте этого ответа.

Термин «поглотитель» (для ЛПВП, а не ЛПНП) намекает на тот факт, что еще одно различие между ЛПВП и ЛПНП заключается в том, что ЛПНП расщепляются в лизосомах после захвата (клетками жировой ткани), тогда как ЛПВП перерабатываются после «прикосновения» к ЛПВП-рецептор, т.е. даже не поглощается клетками печени. Пожалуйста, позвольте мне добавить эту предварительную мысль: Таким образом, поскольку для ЛПНП не существует петли «обратной связи»; печень, продуцирующая ЛПНП (которые, кстати, начинаются как так называемые ЛПОНП), может не подавлять синтез ЛПНП, если ткань-мишень подавляет рецепторы ЛПНП.

Вы можете пропустить следующие мои предварительные мысли: согласно Voet et al., Biochemistry, получение ЛПНП через рецептор ЛПНП адипоцитами приводит к «выделению» холестерина (который, по-видимому, подхватывается «очисткой» ЛПВП). См., например, Verghese et al., 2007.
«В присутствии ЛПВП, состоящего из человеческого апоА-I и фосфатидилхолина, адипоциты выделяют холестерин в зависимости от дозы липопротеина и времени». Это можно рассматривать как рециркуляцию холестерина (переносимого из печени в запасающие ткани с помощью ЛПНП и обратно в печень с помощью ЛПВП, поскольку доставка жирных кислот в запасающие ткани позволяет им высвобождать холестерин). Согласно экспериментальной эволюционной концепции, холестерин как молекула сам по себе когда-то мог быть транспортным средством для транспортировки липидов и жиров из клеток и в клетки (см. он возвращается в клетки печени, а холестерин все равно поступает в клетки печени. Эта идея приводит к тому, что само по себе количество загруженного холестерина предположительно является отличительным: любое количество, превышающее уровень, определяемый как верхний предел для «функции такси», может быть выгружено (или окислено в функции очистки). Это, кажется, согласуется с существованием «остатков»: есть остатки ЛПНП или ЛПОНП и остатки хиломикронов, через которые печень получает холестерин. На молекулярном уровне может существовать разница в относительном или абсолютном количестве холестерина между ЛПНП и ЛПВП, отражающая, что ЛПВП как таковой «является» остатком в том смысле, что он перерабатывает холестерин в «остаточном количестве /, следовательно, качестве». (Существуют остатки ЛПНП и хиломикронов, однако нет такого термина или понятия, как остаток ЛПВП, чтобы проверить). Между прочим, вопреки здравому смыслу, холестерин, возможно, считается " холестерина посредством передачи сигналов ЛПНП-рецептора. «С другой стороны» эти клетки-мишени ЛПНП «принимают» — и удерживают — холестерин и липиды (от деградации ЛПНП). Может существовать некоторая петля обратной связи по приему липидов и высвобождению свободного холестерина, которая — в процессе эволюции — все еще не зависит от передачи сигналов рецептора апо-В100-ЛПНП, а подавление только рецептора ЛПНП может связывать оба уровня или регулировать свободный «холестерин». в крови или, если холестерин является прежним инструментом поглощения, как предполагается, в интерстициальной жидкости. Спасибо за то, что позволили себе это предварительное мышление. Может существовать некоторая петля обратной связи по приему липидов и высвобождению свободного холестерина, которая — в процессе эволюции — все еще не зависит от передачи сигналов рецептора апо-В100-ЛПНП, а подавление только рецептора ЛПНП может связывать оба уровня или регулировать свободный «холестерин». в крови или, если холестерин является прежним инструментом поглощения, как предполагается, в интерстициальной жидкости. Спасибо за то, что позволили это предварительное мышление. Может существовать некоторая петля обратной связи по приему липидов и высвобождению свободного холестерина, которая — в процессе эволюции — все еще не зависит от передачи сигналов рецептора апо-В100-ЛПНП, а подавление только рецептора ЛПНП может связывать оба уровня или регулировать свободный «холестерин». в крови или, если холестерин является прежним инструментом поглощения, как предполагается, в интерстициальной жидкости. Спасибо за то, что позволили это предварительное мышление.

Подводить итоги:

Липопротеины похожи друг на друга по молекулярной структуре и транспортируемым формам жира/холестерина больше, чем можно предположить по аббревиатурам ЛПВП/ЛПНП.

Соответствующее различие заключается в их лигандах, которые воздействуют на разные клетки-мишени: лиганд к «рецептору ЛПНП» (который, по-видимому, не имеет ЛПВП или имеет в гораздо меньшей степени) имеет решающее значение для патогенности, поскольку имеет место «подавление рецептора ЛПНП»; физиологического (in vivo) подавления ЛПВП не наблюдается.

Отличительной молекулярной особенностью, таким образом, является молекула Аро-В100, которая является самым крупным белком организма.