Сконструированная Т-клеточная терапия CD8 для ВИЧ-инфекции

Т-клетки CD8 эффективны в борьбе с ВИЧ на ранней стадии инфекции. Однако к тому времени вирус мутирует и развивает механизм уклонения от CD8 Т-клеток. Поскольку раковые клетки также развивают механизмы уклонения от иммунитета, и ученые используют несколько методов, чтобы блокировать этот механизм, я думаю, что также можно было бы контролировать «ускользание вируса». Я провел некоторое исследование относительно иммунотерапии ВИЧ, однако единственное, что я нашел, это иммунотерапия на основе антител. Мой вопрос заключается в том, будет ли технически возможно разработать индивидуальные Т-клетки CD8, которые будут нацеливаться на ВИЧ-инфицированные клетки?

И еще раньше загнать больного в СПИД?! Проблема в том, что CD8-клетки выполняют свою работу и уничтожают все инфицированные CD4-положительные клетки. Как только кто-то заражается, наш текущий план действий — поддерживать низкий уровень виремии и не допускать ускользающих мутантов. Вы делаете это, атакуя несколько путей с помощью ВААРТ.
Если у вас есть доступ к 8-му изданию Janeway Immunobiology, прочтите раздел «Синдром приобретенного иммунодефицита» в главе 13. Это даст вам хорошее представление о том, почему вам не нужны лучшие киллеры (CD8+), вам нужны способы блокировать распространение вируса. , сохраняя как можно большую популяцию неинфицированных клеток CD4+. Всегда будет резервуар вируса, интегрированного в геном клетки, который находится в состоянии покоя, так ведут себя лентивирусы; ну кроме берлинского пациента.
@AMR, поскольку вы эксперт в области иммунологии, мои вопросы могут показаться слишком элементарными. Извините за это, но у меня есть еще один вопрос, если можно. Как только пациент находится на ранней стадии инфекции, все ли CD4+ Т-клетки инфицированы? Насколько я знаю, мы не можем полностью искоренить ВИЧ из организма, потому что лекарства от ВИЧ не влияют на ВИЧ, скрывающийся в покоящихся CD4+ Т-клетках. Мой вопрос: если предположить, что у пациента все еще есть неинфицированные CD4+ Т-клетки на ранней стадии инфекции, может ли уничтожение всех инфицированных CD4+ Т-клеток CD8+ Т-клетками и уничтожение самого вируса лекарствами быть эффективным методом лечения?
Существуют протоколы, которые позволяют людям, например работникам здравоохранения, которые были случайно инфицированы, начать ВААРТ вскоре после заражения. Обычно это предотвращает распространение инфекции. HAART делает это с помощью 1) ингибиторов входа 2) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы 3) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы 4) ингибиторов интегразы и 5) ингибиторов протеазы. Если вы сможете предотвратить интеграцию вирусного генома в геном хозяина, вирус исчезнет. Как только инфекция интегрировалась, вы никогда не избавитесь от нее; случилось только однажды с берлинским пациентом.
Т-клетки — не единственные клетки, содержащие CD4. Макрофаги, дендритные клетки, моноциты, Т-клетки-предшественники, естественные клетки-киллеры. Предположим, что любая из этих инфицированных клеток сталкивается с цитотоксической Т-клеткой, специфичной к аминокислотам ВИЧ, но провирус находится в состоянии покоя и не экспрессирует свои гены, тогда клетка CD8 не выявит никаких проблем и не убьет клетку. . Спустя месяцы, годы и даже десятилетия провирус может активироваться и начать производить вироны. В настоящее время стратегия заключается в том, чтобы не получить его, заблокировать его как можно скорее, если вы подверглись воздействию, или подавить его с помощью схемы приема нескольких препаратов.
но провирус бездействует и не проявляет свои гены - я думаю, что даже одного этого предложения достаточно, чтобы объяснить, почему терапия CD8+ Т-клетками бесполезна. Спасибо
ВИЧ — сложная проблема, но это может быть шагом в правильном направлении и перспективой для будущего лечения ВИЧ. природа.com/articles/srep02510

Ответы (1)

Люди в комментариях предполагают, что это «скорее приведет пациента к СПИДу» или что это будет неэффективно из-за спящего вируса. Ни то, ни другое не правильно.

Вопрос касается конструирования CD8 со сконструированными Т-клеточными рецепторами, специфичными для ВИЧ. Это логичный подход, и его пробовали несколько групп:

Краткий поиск в Pubmed выдаст множество других статей. Некоторые из этих подходов прошли клинические испытания; например:

Проблема с этим подходом не в том, что он «скорее загонит пациента в СПИД». Сильный ответ Т-клеток CD8 хорошо контролирует ВИЧ, и хотя он может быть одним из факторов потери Т-клеток CD4, больше не считается, что это основная причина, особенно на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.

Общая проблема с CD8-контролем ВИЧ заключается в том, что вирус способен мутировать, чтобы избежать контроля со стороны CD8. По сути, каждый случай ВИЧ эффективно контролируется ответом Т-клеток CD8 на ранней стадии инфекции, но затем вирус мутирует и выходит из-под контроля, затем ответ CD8 адаптируется и снова контролирует вирус, а вирус мутирует и ускользает. .. Это может быть отслежено и было отслежено у многих пациентов, показывая повторяющиеся рецидивы вируса в крови, коррелирующие с изменениями CD8.

Лучший контроль CD8 над ВИЧ связан с более широкой реакцией CD8, то есть с атакой многих вирусных белков, так что для побега вируса требуется несколько одновременных мутаций (экспоненциально более сложная для вируса). (В качестве альтернативы ответ CD8 может атаковать небольшое количество белков, которые очень ограничены, так что вирус не может успешно их мутировать. Однако по причинам, связанным с ограничением MHC, это, похоже, работает только у небольшого меньшинство людей. )

Сконструированный Т-клеточный ответ CD8 неизбежно будет направлен на один или небольшое количество вирусных белков. Это концептуально похоже на естественную ситуацию после заражения ВИЧ, а это означает, что результат может быть таким же — вирусная мутация и иммунный уход.

Поскольку разработка TcR означает, что вы можете рационально выбирать цели, вы можете добиться большего, чем в естественной ситуации, но это не очевидно. В целом, тот факт, что группы работали над этим подходом в течение десятилетий, но до сих пор не придумали прорывного лекарства, предполагает, что он может быть полезен, но не будет беспроигрышным.

У вас есть три пути, по которым ВИЧ приводит к СПИДу: 1) Апоптоз: клетки распознают, что они инфицированы, или интеграза портит вставку кДНК, и клетка подвергается запрограммированной клеточной смерти. 2) Лизис: почкование ВИЧ разрушает клетку. 3) CD8 нацеливается и убивает инфицированные клетки CD4. Ускользающие мутанты представляют собой гораздо большую проблему для нейтрализации иммуноглобулина, чем клетки CD8, потому что CD8 только «смотрит» на первичную аминокислотную последовательность вирусных белков, которые представляют инфицированные клетки. и если бы вирусные резервуары не были проблемой, мы могли бы вылечить людей с помощью ВААРТ и времени или ТКМ. Мы не можем.
Ускользающие мутанты представляют собой гораздо большую проблему для нейтрализации иммуноглобулинов, чем клетки CD8, потому что CD8 «смотрит» только на первичную аминокислотную последовательность — это не имеет смысла и сразу же подтверждается частотой ускользающих мутантов CD8 ВИЧ (быстрые и повторяющиеся ) по сравнению с ускользающими мутантами иммуноглобулина. Здесь очень простая биология ВИЧ.
Любите отрицательные голоса. Хотите объяснить?
Сконструированная Т-клеточная терапия CD8 для ВИЧ-инфекции
СпросиСетьПолитика конфиденциальности1y, 0v