Каковы последствия удаления рецепторов CD4?

Рецептор CD4 жизненно важен для правильного функционирования иммунной системы. Он обнаруживается не только на Т-лимфоцитах, но и на макрофагах и дендритных клетках. Его функция на Т-клетках заключается в стабилизации взаимодействия между рецептором Т-клеток и антигенным комплексом MHC класса 2 (часто известного как HLA II у людей) на антиген-представляющих клетках и резком улучшении аффинности.

CD4 также жизненно важен для активации Т-клеток-помощников ( 2 ). Он необходим для передачи сигналов, происходящих в тимусе, который выбирает CD4 ⁺ Т-клетки. Если бы вы удалили CD4, вы, по сути, разрушили бы адаптивную иммунную систему у людей, так как CD4 ⁺ не производился бы. В этой ситуации вы не получите активации В-клеток или цитотоксических Т-клеток, и иммунная система останется только со своей врожденной защитой для ее защиты. Это встречается при таких заболеваниях, как тяжелый комбинированный иммунодефицит , и его можно вылечить только с помощью ранней трансплантации костного мозга.

Лучшей мишенью был бы рецептор CCR5. Этот рецептор действует как корецептор для взаимодействия между GP120, рецептором на поверхности капсида ВИЧ и рецептором CD4. Люди с мутацией в рецепторе CCR5 устойчивы к наиболее распространенной изоформе ВИЧ, поскольку взаимодействие необходимо для слияния капсида с плазматической мембраной клетки CD4 ⁺ .

См. эту статью о мутации CCR5-∆32. Мутация, устойчивая к ВИЧ

Я думаю, что чрезвычайно важно отметить, насколько важен CD4 для активации Т-хелперных клеток и, следовательно, множества нижестоящих иммунных клеток, таких как В-клетки:

Когда APC представляет антиген через свои молекулы MHC-II, комплекс TCR-II должен взаимодействовать с комплексом Ag-MHC для передачи активирующего сигнала. Обратите внимание, что Т-хелперный TCR состоит из молекул α/β, связанных с комплексом CD3 и CD4. CD4 связан с внутриклеточной тирозинкиназой Lck. После распознавания MHC-II с помощью CD4, Lck фосфорилирует внутриклеточные хвосты комплекса CD3 и ITAM цепей дзета CD3 совместно с Fyn. Zap70 связывается с этими фосфорилированными сайтами для дальнейшей передачи сигнала ( функция CD4 , передача сигнала TCR и игнорирование костимуляции). В конце концов, есть некоторый риск сбить CD4 или непреднамеренно изменить рецептор до потери функции.

Нокаут CD4 у человека, вероятно, приведет к чему-то похожему на SCID (синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита) . Если вы не можете развить Т-хелперы ( отбор тимуса ), вы лишаете свою иммунную систему большей части способности модулировать свою защиту. В-клетки по-прежнему могут активироваться Т-независимым образом, но типы антигенов и ответов в значительной степени различаются ( Т-независимая активация ).

При этом ВИЧ в первую очередь связывается с CD4 через свой мембранный белок gp120, а затем способствует слиянию мембран посредством ассоциации с корецептором хемокинов. Из-за вышеизложенного нельзя просто удалить CD4, это довольно опасно с точки зрения организма. Разработка другого рецептора — трудный путь, поскольку мы также не знаем, как это повлияет на нормальное функционирование. Вы можете модифицировать хемокин, но также не гарантируется, что ВИЧ не сместится к другому корецептору ( тропизм ВИЧ ). Таким образом, наилучшей профилактикой до сих пор было блокирование адсорбции, блокирование нормального функционирования ВИЧ с помощью антиретровирусных препаратов и т. д.

Основная идея заключается в том, что модификации наших собственных клеток могут нанести большой вред, но благодаря хорошему экспериментальному дизайну мы также можем принести много пользы, см. Т-клетки с химерными антигенными рецепторами . Однако мы также участвуем в гонке вооружений с патогеном, так что это многомерная проблема, которая выходит за рамки вирусного рецептора!

Во-первых, я хотел бы поговорить о рецепторе CD4. Этот рецептор присутствует на Т-хелперах. Эти рецепторы помогают стимулировать иммунные клетки. Клетки ВИЧ нацеливаются на эти Т-хелперы и уменьшают их количество. Это снижает иммунитет хозяина в целом. Мы могли бы построить искусственную клетку только из клеток CD4 или сделать заменитель, как вы сказали. Вирус ВИЧ связывался бы с этими искусственными клетками, а затем эти клетки разрушали бы клетки ВИЧ.

_{(источник: davidson.edu )}

Причины, по которым это невозможно Это все равно не будет лекарством, поскольку оно ничего не сделает для воздействия на клетки, которые уже заражены ВИЧ и либо латентно, либо активно производят больше вируса. Вам также, вероятно, придется постоянно вводить их пациентам и, таким образом, спасти лишь несколько жизней.

Источники:

источник1

источник2