В какой степени агрегация прионов ответственна за болезнь Альцгеймера?

В какой степени агрегация прионов ответственна за болезнь Альцгеймера?

До недавнего времени не было «убедительных доказательств» причастности инфекционного, саморазмножающегося белка или приона ( белковая инфекционная частица ) к болезни Альцгеймера, или каких-либо убедительных доказательств того, что прионоподобный механизм задействован в этом заболевании.

Тем не менее, я цитирую недавний обзор ( Болезни Альцгеймера и Паркинсона: концепция прионов в отношении собранных А$\beta$, тау и альфа-синуклеин ) ведущим исследователем в области болезни Альцгеймера:

Трансцеллюлярное размножение белковых патогенов, напоминающее распространение вирусов, представляет собой беспрецедентную концепцию болезни. В настоящее время известно, что она выходит за рамки CJD [болезни Крейтцфельдта-Якоба] и включает AD [болезнь Альцгеймера] и PD [болезнь Паркинсона], которые являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями.

Прюснер , получивший Нобелевскую премию за свою работу о прионах («новый биологический принцип инфекции»), был одним из первых, кто предположил, что нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, такие как болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), может быть связано с прионом или с прионоподобным механизмом. Он указывает, что более 80% этих заболеваний являются спорадическими, поздними и связаны с белками, присутствующими с рождения (см . «Объединяющая роль прионов в нейродегенеративных заболеваниях» ).

Однако есть одно предостережение. Прион, вызывающий CJD, скрепи и кури, может передаваться от одного человека к другому, и нет никаких доказательств того , что болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона могут передаваться таким образом или каким-либо образом заразны.

Что такое болезнь Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание и болезнь старения, которая со временем вызывает тяжелое слабоумие. Им страдают 10% лиц старше 65 лет и 50% лиц старше 85 лет. Нет никакой известной причины, и никакого известного лечения. Это ведущая причина деменции, опережающая болезнь Паркинсона. Большинство случаев БА являются спорадическими, но небольшой процент имеет генетическое происхождение (семейная БА).

Болезнь была впервые описана Алоисом Альцгеймером в 1906 году ( О некоторых специфических болезнях старческого возраста ). внутриклеточные) нейрофибриллярные клубки.

На рис. 1(А) Goedert (2005) представлена ​​очень красивая картина как нейритных бляшек, так и нейрофибриллярных клубков. Большой обзор истории болезни Альцгеймера и ссылки на приведенный выше обзор см. в A Century of Alzheimer’s Disease (2006) Goedert & Spillantini.

Что такое нейритные бляшки?

Невритические бляшки представляют собой внеклеточные структуры, в основном состоящие из небольшого пептида, состоящего (обычно) из 40 или 42 аминокислот, известного как амилоидный пептид .$\beta$($\beta$А), где «$\beta$' относится к их склонности к формированию бета-листов .

Этот небольшой пептид возникает в результате протеолиза гораздо более крупного белка с неизвестной функцией , белка-предшественника амилоида (APP). АРР представляет собой трансмембранный белок с одним трансмембранным сегментом, где N-конец (28 аминокислот) является внеклеточным. Две протеазы ответственны за образование$\beta$А:$\beta$- секретаза и$\gamma$- секретаза

Расщепление пептидной связи$\gamma$-секретаза происходит в пронизывающей мембрану области АРР, и компоненты этого протеолитического комплекса ( пресенилины ) являются «основными игроками» в истории болезни Альцгеймера.

Считается, что А$\beta$является «нормальным» пептидом мозга, то есть он не возникает в результате «аберрантного» протеолиза, но его функция неизвестна ( Goedert & Spillantini , 2006).

Наконец, известно, что мутации в гене АРР вызывают семейную болезнь Альцгеймера, но составляют лишь меньшинство случаев. ( Гоэдерт и Спиллантини , 2006).

Итак, строение нейритных бляшек известно. Они состоят из небольшого пептида с неизвестной функцией, полученного из гораздо более крупного трансмембранного белка с неизвестной функцией.

А нейрофибриллярные клубки?

Под электронным микроскопом нейрофибриллярные клубки имеют лентовидный вид, называемый парными спиральными нитями . В настоящее время известно, что эти структуры состоят из одного белка, тау -белка, ассоциированного с микротрубочками , или тау-белка в агрегированном и гиперфосфорилированном состоянии. На рис. 1(B) Goedert (2005) есть очень красивая картинка (электронная микрофотография) парной спиральной нити.

Что такое тау-белок?

Тау — это «нормальный» мозговой белок, охарактеризованный Киршнером и его коллегами (см. здесь и здесь ) как белок, связывающий микробутулы, задолго до того, как его роль в развитии болезни Альцгеймера была осознана.

У людей он состоит из шести изоформ, генерируемых дифференциальным сплайсингом мРНК транскрипта из одного гена, и считается, что «несовершенные повторы» в аминокислотной последовательности ответственны за связывание микротрубочек.

Мутации в гене тау, как известно, не вызывают болезнь Альцгеймера, но ответственны за очень редкие нейрогенеративные заболевания (таупатии), такие как лобно-височная деменция (ЛВД) ( Goedert , 2005) .

В «нативном» состоянии тау -белок фосфорилирован и считается внутренне неструктурированным белком (нет доступной кристаллической структуры), и в настоящее время принято считать, что «гиперфосфорилированный» тау -белок является основным структурным компонентом парной спиральной нити Болезнь Альцгеймера.

Я просто прошу разъяснения относительно того, может ли начало болезни Альцгеймера иметь прямую корреляцию с совокупностью белков с неправильной укладкой.

Здесь все становится интереснее. Нет сомнений в том, что агрегированные белки участвуют в БА. Дело Тау и$\beta$Свидетельством тому и парная спиральная нить может считаться неправильно свернутым состоянием. Может ли какой-либо из этих белков действовать как прион и передавать состояние неправильной укладки? То есть можно ли считать болезнь Альцгеймера прионной болезнью, когда «ненормальная» форма белка передает свою «ненормальность» «нормальным» белкам?

В случае Tau было показано, что внеклеточные агрегаты Tau могут «передавать неправильно свернутое состояние снаружи внутрь клетки, подобно прионам», вызывая фибрилляцию внутриклеточного Tau . Кроме того, агрегированный внутриклеточный тау может передаваться в другие клетки. ( Распространение неправильного сворачивания тау снаружи внутрь клетки )

Проверка гипотезы о том, что причиной БА являются прионы или прионоподобный механизм, является очень активной областью, и гораздо больше подробностей и обсуждений можно найти у Goedert (2005).

Каковы другие «игроки» в истории Азхеймера?

В современном понимании AD есть много «игроков». Двумя другими важными являются пресенилины и аполипопротеин Е (АРОЕ).

Что такое пресенилины?

Пресенилины входят в состав$\gamma$-секретазный комплекс, протеаза, расщепляющая трансмембранные белки, включая АРР. Мутации в гене пресенилина-1 являются наиболее частой причиной семейной болезни Альцгеймера; Также известно, что мутации пресенилина-2 вызывают БА. (См. Goedert & Spillantini , 2006).

А аполипопротеин Е4?

Фактором риска спорадической формы БА является наследование${\epsilon}_4$аллель аполипопротеина Е ( АРОЕ ), белка жирового обмена, но молекулярная основа этого является полной загадкой . ( Goedert & Spillantini , 2006, Goedert , 2005). Наследование одной копии APO-$\epsilon_4$ген более чем удваивает вероятность развития БА; наследование двух копий увеличивает риск в 12 раз (см. Smith, Dana , 2018)

Что выглядит большим достижением , редактирование генов было использовано для преобразования APO-$\epsilon_4$фенотипа к «нормальному» АПО-$\epsilon_3$. Замечательную недавнюю статью см. в статье «Ученые фиксируют генетический фактор риска болезни Альцгеймера в клетках человеческого мозга » Даны Смит (2018).